年龄、AMH、抑制素......能预测绝经和卵巢功能不全吗？

随着年龄增长，卵巢窦卵泡数量减少，导致月经周期不规律，并最终导致闭经。卵母细胞质量的下降导致生育能力逐渐下降，最终导致不孕不育。据估计，全球自然绝经（ANM）发生的平均年龄约为 51 岁，这是由于原始卵泡池几乎完全耗尽。后者导致月经周期停止，最后一次月经期是自然绝经的标识。

虽然绝经意味着女性卵巢衰老，但女性的生殖寿命通常在 ANM 前约 10 年结束，生育能力早在达到 ANM 前 15 年就大幅下降。然而，不同种族和民族的绝经开始时间似乎有所不同，并受到社会人口和生活方式因素的影响。人口、月经、生殖、家庭、遗传和生活方式因素似乎在这一时期发挥重要作用 。

因此，除了预测普通人群的 ANM 和生殖结果外，预测卵巢衰老的预期时间成为癌症幸存者的一个关键工具。这也适用于特定情况，例如特纳氏综合征等性发育障碍，以及根据家族史怀疑患有 POI 或早期绝经的女性。此外，在这个许多夫妇越来越多地推迟第一个孩子的怀孕的时代，预测 ANM 以及随之而来的生殖寿命的结束，对于预防非自愿无子女具有重要意义。最后，值得注意的是，自然绝经的时间是长寿和发病率和死亡率风险的重要临床指标。因此，由于 ANM 的潜在社会和临床意义，预测 ANM 的工具和方法近年来一直是绝经相关研究的热门话题。

AMH和POI的预测因素

年龄

根据最近的一项研究，年龄是预测自然绝经年龄（ANM）的模型中最常被研究的因素。年龄作为ANM的单一预测因子在很多研究中被用来预测绝经的开始，其（一致性统计） C统计量范围为 0.82-0.88。C统计量是预测模型判别能力的指标。C 统计量类似于受试者工作特征曲线下的面积。当C统计量超过 0.7 时，模型通常被认为是可接受的，而超过0.8的值表示强大的判别能力。单变量 Cox 回归分析表明年龄和卵巢储备测试显著与 ANM 相关。在此类模型中，年龄是最重要的预测因素，风险比为 1.39（95% CI：1.30-1.49），C统计量为85%。

同一组的另一项研究考察了母亲 ANM 的风险比作为女儿 ANM 的预测因素。除基线年龄外，母亲 ANM 是绝经时间的重要预测因素，风险比为0.91（95% CI：0.84-0.97）。在这项初步分析中发现C统计量为85%。在第二次分析中，在一个扩展的更大队列中，除基线年龄外，母亲 ANM 也是一个高度重要的预测因素，风险比为 0.93（95% CI：0.90-0.96）。然而，该队列的C统计量仅为79%，处于中等水平，低于年龄。一般而言，年龄是 ANM 的良好预测指标，尤其是对于年长女性而言。在所有模型中，50岁以上女性的C统计量都更好。这种现象被称为比例性，因为50岁以上的女性不可避免地会在十年内进入更年期。

抗苗勒氏管激素（AMH）

AMH是预测更年期、早期绝经和POI的广泛研究的生物标志物。最近的一项综合调查表明，在所有的研究中，单一的AMH测量值表现出对估计 ANM 的强大预测能力。此外，在任何年龄，AMH水平降低与早期ANM和围绝经期症状的出现相关。值得注意的是，较低的血清AMH水平与早期绝经的可能性密切相关，并且这种相关性在不考虑其他已确定的卵巢早衰风险因素的情况下仍然显著。

无论采用何种测量方法或研究人群的人口统计特征（包括有不孕症史、月经不规律或少经的女性），降低的血清AMH水平一致表明更早的自然更年期风险增加。然而，在大多数研究中，置信区间明显较宽，仅依靠单一的AMH测量很难精确预测自然更年期。已经做出了各种努力，以确定连续评估血清AMH浓度是否能提高预测准确性。无论应用何种数学方法，研究结果都不一致。

一些研究，包括对多年来进行的AMH测量，表明对自然更年期的预测能力没有改善。尽管一些研究报告称，AMH值的下降速率是更年期的更强预测因子，但重复测量仅略微提高了更年期预测的准确性。在解释关于AMH预测自然更年期的研究结果时，应注意到AMH在年龄模型之上的附加价值非常有限。正如前面所述，另一个要考虑的因素是AMH在年龄之上的预测效果。随着年龄增长，AMH的预测能力降低。

此外，对于年龄较小的女性，AMH的预测准确性较低。因此，在距离更年期还有较长时间的年轻女性中，AMH的不确定性更大。最后，目前有多种测量AMH的方法，它们在准确性方面存在显著差异，尤其是在较低浓度下。这种准确性的复杂性使得不同方法之间的比较具有挑战性。此外，缺乏国际标准进一步阻碍了对各个研究结果的比较。

如最近的一项综述所述，由于POI在普通人群中的低发病率和适当队列的可用性，评估AMH对POI预测价值的数据是有限的。迄今为止最大规模的研究纳入了410名40岁以下的女性，结果表明AMH＜0.25 ng/mL （1.78 pmol/L） 可诊断为POI，敏感性为92.46%，特异性为90%。然而，这项横断面研究还纳入了促卵泡激素（FSH）水平＞10 IU/L 但＜25 IU/L 的女性，这可能会引入偏倚。与ANM相反，AMH的下降速率似乎对嵌合型Turner综合征患者的POI有预测作用。这些患者的原始卵泡加速丢失，AMH < -2 SD 可预测患有特纳综合征的无法进入青春期，以及青少年和成年患者患有POI 。

总之，仅依靠 AMH 来预测绝经年龄缺乏准确性。估计的预测值和置信区间范围很广，对于40岁以下的女性，范围从2年到12年。尽管AMH对于识别POI 风险较高的人具有诊断价值，但其准确性不足以准确预测POI的发病时间。虽然AMH的预测值随着年龄的增长而提高，这是由于ANM间隔时间的缩短，但重要的是要注意到几乎所有女性在生命的第60年绝经是不可避免的。

抑制素和FSH

尽管如前所述，AMH 似乎是原始卵泡数量减少的可靠标志，但 FSH 也是这样的标志。卵泡数量的减少最终导致抑制素B水平下降，从而释放垂体FSH分泌的负反馈，导致所谓的FSH单向升高。FSH水平已用于多种预测模型。在单变量模型中，C统计量范围为 66%—72%，置信区间较宽。在调整首次评估的基线年龄后，大多数模型的性能得到改善，C统计量也相应改善；将FSH添加到模型中时，范围在0.84-0.88之间。然而，单次血清 FSH 测量在风险比方面的附加值并不能显著增加ANM的预测。风险比在1.03-1.02之间变化，置信区间重叠 1.0，C 统计量没有增加。

如上所述，与AMH相比，抑制素B和FSH/促黄体生成素比率在预测POI方面没有累加效应。

窦卵泡计数

AMH水平的波动与窦卵泡的波动类似，这表明AMH水平与窦卵泡的变化密切相关。这一知识增加了对AMH起源的基本理解，并有助于解释个体抗苗勒氏管激素水平。在一项相当大的队列研究中，窦卵泡计数 （AFC）与绝经年龄相关。与AFC＞4相比，AFC =4 或更低的人在调整协变量后，在7年的随访中经历绝经的可能性几乎是后者的两倍（风险比为 1.89；95% CI：1.19-3.02）。

同样，在一项大型横断面研究中，发现母亲绝经年龄与女儿的血清AMH水平和 AFC之间存在显著的正相关。此外，血清AMH水平和AFC下降的速度也与母亲绝经年龄有关。这种关系在临床环境中的预测作用可能更为有限，除非是 AFC低于同龄女性的情况。同样，绝经前和绝经后女性的卵巢体积也会随年龄而变化。虽然绝经状态在确定卵巢体积方面比年龄本身更重要，但年龄和卵巢体积的组合已被证明在预测绝经状态方面具有高度准确性。然而，与年龄和AMH等其他指标相比，AFC和卵巢体积的超声数据似乎预测价值较低。

月经周期长度

绝经过渡的特点是出现不规则的月经周期，随着绝经的临近，周期变得更短、更频繁。从生殖后期到绝经早期的过渡似乎始于30多岁后期，此时周期长度的可变性增加。绝经过渡期间月经功能的变化模式在绝经时并不因年龄而异。月经周期缩短是绝经过渡之前的一种生理现象，在普通人群中通常不被视为卵巢储备减少的指标。

在最近的一项荟萃分析中，较短的月经周期与显著较低的AMH血清水平、较低的AFC和较低的受精率相关。同样，在人类辅助生殖技术中，月经周期较短的女性获得的卵母细胞较少，妊娠率明显较低。然而，月经周期长度的差异不仅取决于年龄，还受到体重指数和种族的影响。随着月经周期缩短到绝经期，FSH水平升高，抑制素水平降低，导致FSH/抑制素比值升高。尽管月经周期越来越多变，越来越接近最后的月经周期，但他们不能预测ANM。

遗传标记

绝经受遗传因素的强烈影响，约50%的绝经年龄差异归因于遗传变异。各种遗传研究利用人口研究和动物模型中的各种技术，试图阐明这种遗传背景。尽管全基因组关联研究已确定了与绝经相关的有限数量的遗传变异，但其中许多研究受到方法缺陷的阻碍。独立样本的复制通常不足，而且这些研究中的相当一部分动力不足，导致结果相互矛盾。全基因组关联研究通常采用无假设的方法来揭示与特定疾病或特征相关的遗传因素。

最近对整个基因组的研究表明，与更年期有关的相当一部分基因也是DNA双链断裂修复、错配修复和碱基切除修复等过程不可或缺的部分。DNA损伤的积累会导致细胞衰老，导致体细胞更新能力的丧失，并最终导致细胞功能障碍。这个过程最终会加速细胞死亡，通常称为衰老。生殖细胞系中也会发生类似的基因组降解，从而影响卵巢。此后，以“生存”为目标的全身反应会刻意抑制性类固醇激素的产生，这可能在引发绝经方面发挥作用。当年龄依赖性的 DNA 损伤不断积累时，这种现象会变得更加明显。预计这些过程的综合作用将共同作用，促进卵巢抑制并最终导致绝经。

最新的全基因组关联研究针对超过50万名更年期女性，确定了与广泛的 DNA 损伤反应（DDR）过程有关的位点，包括关键DDR相关基因的功能丧失变异。与实验模型的结合表明，这些DDR在整个生命周期中发挥作用，塑造卵巢储备及其消耗率。已确定的290个常见等位基因与ANM的极端情况相关，因此，处于前1%位的女性的风险比为5，接近FMR1携带者的风险。

此外，在动物模型中对2个与细胞凋亡有关的重要基因的操纵巩固了DDR相关基因在控制卵巢衰老和建立卵巢储备方面的关键作用。因此，未修复的DNA损伤逐渐积累会导致细胞衰老和细胞死亡。这反过来又会影响细胞更新能力，导致细胞数量减少，体细胞所有部分以及生殖细胞系的功能障碍，从高龄女性怀孕期21三体综合征的风险增加中可以看出。再加上所谓的全身生存反应，这将抑制性类固醇激素的输出，导致绝经的出现。这两个过程协同作用，促进卵巢沉默，导致绝经。

当然，在最近的孟德尔随机化研究中，发现大约55种特征与ANM有直接关联。这些特征包括肝功能、肾功能、肺功能、血细胞组成、乳腺癌以及骨骼和心脏代谢健康。值得注意的是，这些影响在较年轻时经历自然绝经的女性中尤为明显。

最近，在大型 POI 家谱中使用新一代测序（尤其是全外显子组测序）的方法已经确定了新的病因并提出了相关候选者，这些病因也主要在DNA损伤修复、同源重组和减数分裂中富集。目前，国际指南建议对患有POI的女性进行诊断测试，包括FMR1携带者和细胞遗传学核型分析。然而，除了推荐的诊断调查外，使用POI相关基因组和扩展的全外显子组测序数据可将 POI 潜在病因诊断的确定率从11%提高到41%，并将有助于预测POI的风险。

社会人口和人体测量指标

某些因素的作用已得到明确证实，而其他因素的证据仍存在争议。社会经济条件是已证实的绝经年龄决定因素，较高的教育程度、城市居住、经济稳定和当前就业与绝经较晚有关。同样，处于婚姻关系中、生育更多子女和从事适度体育锻炼也绝经较晚有关。种族和民族在 ANM 中起着一定作用，非裔美国人和西班牙裔女性比欧洲人和白人美国女性更早经历自然绝经。母乳喂养的女性和青春期前超重的女性往往会较晚出现ANM，体重增加和ANM之间的关联会持续整个生殖期。与不吸烟者相比，吸烟者更早出现更年期，与正常工作时间的人相比，频繁上夜班的人更早出现绝经。

结论

尽管卵巢储备的各种指标（包括年龄、AMH、月经周期长度、抑制素、AFC、卵巢体积以及各种社会人口统计学和人体测量指标）与绝经年龄之间存在不可否认的相关性，但它们在预测绝经确切年龄方面的准确性仍然不足。最近发现的基因标记可能会成为有希望的指标，在不久的将来提供更准确的绝经预测。

参考文献：

Can we predict menopause and premature ovarian insufficiency?Laven, Joop S.E. et al.Fertility and Sterility, Volume 121, Issue 5, 737 - 741