≥70岁DLBCL患者的临床特征和生存结局，来自中国多中心研究

高龄弥漫大B细胞淋巴瘤

弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL) 的中位诊断年龄为66岁，与年龄小于60-70岁的患者相比，>70岁患者的预后更差。此外大多数临床试验都排除了老年患者，导致需要阐明>70岁患者在真实世界中的最佳治疗方案和生存结果。

R-CHOP方案是 DLBCL 初始治疗的标准方案，治愈率可达到60%，但大多数老年患者身体状况较差，经常伴有其他疾病，从而限制了标准剂量方案的使用，也对生存产生负面影响。因此多个临床试验探索了剂量降低方案或非蒽环类方案，如R-miniCHOP、R-GemOx和R2（利妥昔单抗、来那度胺）等，实现了特定老年 DLBCL 患者中疗效和耐受性的平衡。

根据一项纳入349例老年患者的真实世界回顾性分析，2006年至2012年中国北京>60岁DLBCL 患者的5年 OS 率为51.9%，而≥70岁患者的5年 OS 率为42.8%。但总的来说，关于≥70岁DLBCL患者临床特征和生存状况的研究仍有限。

基于此，邹立群教授牵头分析了我国四川5家医院239例≥70岁的DLBCL患者，总结了患者的临床特征并分析了生存结局，以及评估预后的影响因素。研究结果近日发表于《Frontiers in Pharmacology》。

研究结果

作者回顾性总结了2012年1月至2020年7月5家医院所有≥70岁初诊DLBCL患者的记录，包括四川大学华西医院、四川省肿瘤医院、四川省人民医院、川北医学院附属医院和西南医科大学附属医院。排除了年龄<70岁和诊断时累及中枢神经系统的淋巴瘤。

患者特征

共239例年龄≥70岁的新诊断DLBCL患者，患者临床特征见表1。诊断时中位年龄75.4岁，男女之比为1.5：1。Ⅲ/Ⅳ期患者占59.8%，27.2%有>1个部位的结外受累。有200例患者根据Hans进行亚型分类，21.8%为 GCB 亚型，61.9%为非 GCB 亚型，16.3%的患者未知亚型。根据 IPI 评分，25.5%的患者为高危。大约85.8%的患者患有其他疾病。

治疗和缓解情况

如表2所示，228例患者接受了初始治疗，其中91.6%接受了化疗，3.8%接受了放疗或手术，而4.6%的患者未接受治疗。

共有219例患者接受单化疗或联合利妥昔单抗（表3）；患者共治疗1029个周期，每例患者的中位周期数为4.7。最常使用的化疗方案为CHOP（84.5%），其他方案包括CVP、BR、口服依托泊苷或环磷酰胺。28.8%的患者未给予利妥昔单抗。此外≥80岁患者的化疗剂量降低多于70-79岁患者 (45.1% vs. 20.1%，p< 0.001)。

生存结局

中位随访50个月，中位 PFS 和 OS 分别为42.1和96.4个月（图1），整个队列的2年 PFS 和 OS 率分别为53.0%和65.5%（图1），估计的5年 PFS 和 OS 率分别为44.7%和56.1%（图1）。此外<80岁和>80岁患者之间的2年 PFS 和 OS 率无显著差异：<80岁组为54.5%（2年 PFS 率）和68.0%（2年 OS 率），>80岁组为45.3%（2年 PFS 率）和52.9%（2年 OS 率）。

作者还评价了利妥昔单抗对 PFS 和 OS 的影响，发现含利妥昔单抗方案可显著改善整个队列的OS。利妥昔单抗组的2年 OS 率为72.9%，而非利妥昔单抗组为56.8%，5年 OS 率则分别为63.6%和50.1%（ (p = 0.008)（图2）。含利妥昔单抗治疗组的2年 PFS 率为61.7%，不含利妥昔单抗的化疗组为49.1%；估计的5年 PFS 率分别为50.5%和40.7% (p = 0.082)（图2）。

在临床实践中，老年 DLBCL 患者经常降低化疗剂量，本研究也检测了其在生存结局中的作用。如图3所示，标准剂量组与减少化疗剂量组的生存期差异无统计学意义，但在<80岁患者组中，减量与 OS 显著缩短相关，全剂量组的2年 OS 率为74.4%，而减量组为67.1%（p = 0.044）。≥80岁剂量降低组中未观察到 PFS 或 OS 显著恶化。

此外本研究发现治疗周期数与生存结局相关。如图4所示，接受≥6个周期治疗的患者的 OS 和 PFS 优于治疗<6个周期的患者，2年 PFS 率分别为66.2%和44.5% (p = 0.000)；2年 OS 率分别为77.6%和59.5% (p = 0.000)

IPI 评分经常用于预测 DLBCL 患者的预后，因此作者使用 IPI 评分将患者分为IPI≤3和IPI > 3组；如图5所示，IPI≤3的患者 PFS 和 OS 长于IPI > 3的患者，2年 PFS 率分别为60.5%和42.3%）(p = 0.021)；2年 OS 率分别为71.5%和49.2% (p = 0.001)。

此外作者还进行了单变量和多变量分析。根据单变量分析结果，ECOG评分≥2(p = 0.015)、Ann Arbor III/IV期 (p = 0.012)、IPI评分> 3 (p = 0.005) 和无利妥昔单抗治疗 (p = 0.002) 与 PFS 较差显著相关；结外疾病累及大于等于1个部位 (p = 0.039)、ECOG评分≥2 (p = 0.002)、IPI评分> 3 (p = 0.001) 和无利妥昔单抗治疗 (p = 0.000) 与 OS 较差相关。未发现GCB和非 GCB 亚型对PFS和OS有统计学显著影响。

多变量分析显示，Ann Arbor III/IV期与PFS较差显著相关(HR= 1.640，p = 0.037)，而使用利妥昔单抗与 PFS 获益相关(HR= 0.622，p = 0.026)；化疗剂量降低与OS较差相关 (HR= 1.825，p = 0.031)，而使用利妥昔单抗与 OS 获益相关(HR= 0.455，p = 0.005)（表4，5）。

毒性

共有187例患者可用于治疗相关毒性分析。最常见的不良反应为血液学毒性（90.4%），包括贫血 (78.1%)、白细胞减少 (79.7%)、中性粒细胞减少 (68.4%) 和血小板减少 (31.6%)。此外多数患者发生恶心、呕吐和低白蛋白血症。白细胞减少是最常见的≥3级事件；51.9%的患者还发生了中性粒细胞减少和发热性中性粒细胞减少（表6）。

结论

本研究是报告中国≥70岁 DLBCL 患者临床特征和生存结局的最大病例系列。该人群的2年 PFS 率为53.0%，2年 OS 率为65.5%。最常见的不良反应为血液学毒性（90.4%），白细胞减少是最常见的≥3级事件。与既往中国报告的研究相比，本数据显示5年 OS 率显著改善，这可能归因于利妥昔单抗的广泛使用、化疗后采用支持疗法（如应用G-CSF) 和患者教育等，均都有助于改善 DLBCL 患者的生存期。

老年DLBCL患者的治疗需要仔细评价毒性和获益，为此临床上需要一种预后模式，例如周全性老年评估(comprehensive geriatric assessment)，以优化老年 DLBCL 患者的治疗。

参考文献

Chunli Yang, Qiaoer Li, Ke Xie,et al. A Multicenter Study of 239 Patients Aged Over 70 Years With Diffuse Large B-Cell Lymphoma in China. Front Pharmacol . 2022 Jul 18;13:953808. doi: 10.3389/fphar.2022.953808.

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