风湿性疾病的糖生物学

糖生物学是研究寡糖和多糖（也称为聚糖）的结构和生物学功能，它们通常与蛋白质中的脂质或氨基酸侧链有关。考虑到大约50%的基因编码糖基化的蛋白质，聚糖是生物学的基础。尽管聚糖是许多生物过程中的关键参与者，并且与大多数已知疾病有关，但对聚糖的研究落后于其他类别的生物分子，主要是因为它们非常复杂，并且缺乏适当的分析工具，而这些工具直到现在才可用。聚糖通过多种酶的协同作用依次组装，从而产生结构上通常相关但功能不同的碳水化合物的异质阵列，这使得它们的完整结构和功能分析成为一项挑战。聚糖不仅是许多细胞内过程的关键，也是细胞通讯的关键，因为细胞表面覆盖着一层通常致密的聚糖，称为糖萼，它主导和调节细胞之间的相互作用。这些聚糖可以以多糖（如糖胺聚糖）的形式存在，也可以以脂质偶联和蛋白质偶联的形式存在。

在该综述中，总结了目前有关风湿性疾病中聚糖特征的信息，以及它们相关的功能意义。研究者重点介绍了血浆蛋白、（自身）抗体、免疫细胞和发炎组织的特定聚糖特征，并评估了改变如何影响免疫识别和疾病发展。最后，提供了关于如何使用基于糖基化的干预措施治疗风湿性疾病的观点。

类风湿性关节炎中蛋白质聚糖的生物合成和IgG特异性聚糖特征：

人类疾病特异性Fc和Fab糖基化的功能作用：

糖基化是蛋白质和细胞的常见修饰，聚糖组成的变化与许多疾病直接相关。大约40年前，RA被定义为具有特定糖基化模式的疾病，并且在理解这一特征方面取得了很大进展。风湿性疾病患者的免疫球蛋白（特别是IgG）具有异常的Fc聚糖形式，缺乏末端半乳糖和唾液酸，而岩藻糖基化保持稳定。这种特异性聚糖特征与炎症的开始和消退有关，可以补充当前的临床生物标志物用于诊断目的。虽然被认为是促炎的，但尚无明确的机制证据证实无乳糖基化的Fc聚糖会加重人类的抗体效应功能。观察到的糖基化变化可能是由炎症环境引起的，这是糖基转移酶表达差异的结果，对IgG的致病性没有任何直接影响。除了不寻常的Fc糖基化外，几种自身抗体在其抗原结合域中含有N-糖。值得注意的是，表征RA的ACPA IgG自身抗体含有大量平分和二唾液酸化的Fab聚糖。Fab聚糖影响抗原结合和自身反应性B细胞活化阈值的发现，加深了我们对免疫球蛋白N-糖参与疾病发展的理解。Fab糖基化可能不仅是疾病预测的潜在生物标志物，而且还可能帮助在疾病中起关键作用的自身反应性B细胞克服通常用于防止自身免疫发展的严格控制机制。

疾病特异性组织糖基化：

组织和细胞还具有可影响免疫力的特征性疾病相关糖基化模式。例如，细胞因子诱导的去唾液酸化可将滑膜成纤维细胞重新编程为炎症表型，导致RA的进展和持续存在。在SLE中观察到独特的高甘露糖组织聚糖特征，这可能与耐受性丧失有关。由于免疫系统经常对外来病原体表面的高甘露糖聚糖做出反应，宿主和病原体之间糖基化模式的重叠可能导致自我耐受性的丧失和SLE的发展。

糖基化的治疗潜力：

总的来说，尽管开始定义风湿性疾病特异性糖基化，并了解其重要性，但缺乏对这些变化的分子和细胞途径及其对免疫系统影响的清晰理解。需要更多地了解调节糖基化的因子及其机制后果，以确定哪些糖基化途径可以靶向干预疾病进展。因此，人们热切期待在这个令人兴奋的糖生物学领域取得决定性进展。

参考文献：

Kissel T, Toes REM, Huizinga TWJ, Wuhrer M. Glycobiology of rheumatic diseases [published correction appears in Nat Rev Rheumatol. 2023 Apr;19(4):253]. Nat Rev Rheumatol. 2023;19(1):28-43. doi:10.1038/s41584-022-00867-4