STTT：依奉阿克 vs 克唑替尼治疗ALK阳性非小细胞肺癌：一项随机、多中心、开放标签的III期试验

肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤。2018年，全球估计报告了2093876例新诊断的癌症病例，其中非小细胞癌症（NSCLC）占所有癌症病例的85-90%，通常影响吸烟的成年人和65岁或以上的人。尽管在管理方面取得了进展，但美国NSCLC的预后仍然很差，所有患者，局限性疾病、区域性疾病和转移性疾病的5年生存率分别为19%、56%、30%和5%。

因此，对ALK作为癌症治疗靶点的热情是令人鼓舞的。中枢神经系统转移可导致严重的发病率并降低生活质量。

致癌间变性淋巴瘤激酶（ALK）重排发生在约5-6%的NSCLC患者中，主要在年轻人以及患有腺癌的轻度或非吸烟者中观察到。到目前为止，已经确定了19个以上不同的ALK融合伴侣。ALK重排的病例显示预后较差，中枢神经系统（CNS）受累的风险更高。中枢神经系统转移的管理策略主要依赖于局部治疗（手术、全脑放射治疗和立体定向放射外科），但可以跨越血脑屏障的小分子全身治疗的出现改善了中枢神经系统受累的NSCLC患者的预后，包括ALK阳性的NSCLC。

ALK抑制剂已成为晚期ALK阳性NSCLC的标准治疗选择。第一代ALK抑制剂克唑替尼的有效率接近75%，中位无进展生存期（PFS）近12个月。不幸的是，最终所有服用克唑替尼的病例都会出现获得性耐药。第二代（色瑞替尼、阿来替尼、布加替尼和恩沙替尼）和第三代（劳拉替尼）ALK抑制剂旨在克服对克唑替尼的耐药性，在克唑替尼难治性患者中显示出抗肿瘤活性。依奉阿克（Envonalkib）是一种新开发的小分子TKI，对ALK、c-Met和ROS1有抑制作用，临床前数据支持依奉阿克优于克唑替尼治疗ALK驱动的恶性肿瘤和c-Met激活导致获得性耐药。在第一次I期研究中未达到依奉阿克的最大耐受剂量，出于安全考虑，600 mg BID被确定为推荐的II期剂量。依奉阿克对脑转移瘤具有良好的治疗效果。事实上，在脑靶病变的病例中，观察到颅内客观有效率（ORR）为70%，颅内PFS中位数达到15.9个月。

该研究旨在比较依奉阿克和克唑替尼治疗初治晚期ALK阳性NSCLC的疗效和安全性，并探讨依奉阿克对CNS转移的影响。

方法：该III期试验（ClinicalTrials.gov NCT04009317）调查了一线依奉阿克在晚期ALK阳性NSCLC病例中的疗效和安全性。264名受试者被1:1随机分配接受依奉阿克（n = 131）或克唑替尼（n = 133）。

研究结果：独立审查委员会（IRC）评估的中位无进展生存期（PFS）时间在依奉阿克和克唑替尼组分别为24.87（95%置信区间[CI]:15.64–30.36）和11.60（95%可信区间：8.28–13.73）个月（危险比[HR] = 0.47，95%置信区间：0.34–0.64，p < 0.0001）。IRC评估的确认客观反应率（ORR）更高（81.68% vs 70.68%，p = 0.056），反应持续时间更长（中位数为25.79[95%CI，16.53–29.47] vs.11.14[95%CI（9.23–16.59]）个月，p = 0.0003）。在基线脑靶病变的参与者中，与克唑替尼相比，依奉阿克改善了IRC评估的CNS-ORR（78.95%对23.81%）。

总生存率（OS）数据尚不成熟，两组均未达到中位OS（HR = 0.84，95%置信区间：0.48–1.47，p = 0.5741）。依奉阿克组和克唑替尼组的12个月OS发生率分别为90.6%（95%CI，84.0%-94.5%）和89.4%（95%CI：82.8%-93.6%）。依奉阿克组和克唑替尼组分别有55.73%和42.86%的参与者出现≥3级治疗相关不良事件。

结论：依奉阿克显著改善晚期ALK阳性NSCLC的PFS和延迟脑转移进展。

原始出处

Yang, Y., Min, J., Yang, N. et al. Envonalkib versus crizotinib for treatment-naive ALK-positive non-small cell lung cancer: a randomized, multicenter, open-label, phase III trial. Sig Transduct Target Ther 8, 301 (2023). https://doi.org/10.1038/s41392-023-01538-w.