《柳叶刀·神经病学》：法舒地尔在肌萎缩侧索硬化症中的安全性、耐受性和有效性研究

法舒地尔（Fasudil）作为一种Rho相关激酶（ROCK）的小分子抑制剂，最初被批准用于治疗蛛网膜下腔出血。近年来，多项临床前研究表明，法舒地尔在神经退行性疾病中具有潜在的治疗作用，包括减轻神经退行性变、调节神经炎症和促进轴突再生。基于这些发现，ROCK-ALS研究旨在评估法舒地尔在肌萎缩侧索硬化症（Amyotrophic lateral sclerosis，ALS）患者中的安全性、耐受性和初步疗效。

ROCK-ALS是一项二期随机、双盲、安慰剂对照试验，共纳入了来自德国、法国和瑞士19个ALS中心的患者。研究对象为年龄在18至80岁之间，符合修订后的El Escorial标准至少有疑似ALS症状，疾病持续时间为6至24个月，且预测的慢速肺活量大于正常值65%的个体。

患者按1:1:1的比例随机分为三组，分别接受30mg（每日两次各15mg）、60mg（每日两次各30mg）法舒地尔或匹配的安慰剂静脉注射，治疗期为20天，共4周。治疗结束后，分别在第45天、第90天和第180天进行随访评估。

法舒地尔或安慰剂通过CE认证的输液泵每6-8小时一次，每次输注45分钟。每次输注前后均监测血压和心率，以确保患者的安全。

研究主要评估指标包含安全性（从基线到第180天无药物相关严重不良事件的比例）及耐受性（治疗期间患者因怀疑药物相关不良事件而停药的比例）。次要终点包含运动单位数量指数（MUNIX，一种神经生理学评估工具，用于测量运动神经元的数量和功能）功能评估（使用修订版ALS功能评定量表（ALSFRS-R）评估患者的日常生活能力和运动功能）及生物标志物分析（通过血液和脑脊液样本检测法舒地尔及其代谢产物的浓度，评估药物的药代动力学特性）。

研究发现大多数患者在治疗期间未出现严重的药物相关不良事件。少数患者报告了一些轻微的副作用，如头痛、恶心和低血压，但这些副作用通常是可以管理的。所有剂量组的患者均表现出良好的耐受性，没有因药物相关不良事件而提前退出治疗的情况。

MUNIX评估结果显示，接受法舒地尔治疗的患者在MUNIX评分上有所改善，尤其是在60mg剂量组中，患者的运动神经元数量和功能有显著提升。功能评估显示虽然ALSFRS-R评分的变化在统计学上不显著，但趋势显示法舒地尔可能有助于延缓病情进展。生物标志物分析结果提示药代动力学数据显示，法舒地尔及其代谢产物在血液和脑脊液中的浓度达到预期水平，表明药物能够有效到达靶标组织。

ROCK抑制剂通过多种机制发挥其神经保护作用。首先，ROCK抑制可以减少细胞内钙离子的积累，从而减轻神经元的凋亡。其次，ROCK抑制可以降低神经炎症反应，减少神经胶质细胞的活化。此外，ROCK抑制还可以促进轴突再生，增强神经网络的功能连接。

此次研究的结果为法舒地尔在ALS治疗中的应用提供了初步证据。虽然目前的数据主要集中在安全性和耐受性方面，但MUNIX评估结果提示法舒地尔可能具有延缓ALS病情进展的潜力。未来的研究需要进一步验证这些初步发现，并探索法舒地尔在更长治疗周期内的效果。

ROCK-ALS研究为法舒地尔在ALS治疗中的应用提供了重要的科学依据。初步结果显示，法舒地尔在ALS患者中具有良好的安全性和耐受性，并可能通过改善运动神经元的功能来延缓病情进展。未来的研究应进一步验证这些发现，并探索法舒地尔在更广泛ALS患者群体中的应用前景。同时，MUNIX作为一种新的评估工具，可能在未来的临床试验中发挥重要作用，帮助更准确地评估药物的疗效。

参考文献：

Jan C, Koch,Andreas, Leha,Helen, Bidner et al. Safety, tolerability, and efficacy of fasudil in amyotrophic lateral sclerosis (ROCK-ALS): a phase 2, randomised, double-blind, placebo-controlled trial.[J] .Lancet Neurol, 2024, 23: 0.