水痘-带状疱疹病毒感染后再激活的机制及临床表现

『水痘带状疱疹病毒』（VZV）是一种致病性人类α -疱疹病毒，也是一种双链DNA病毒，其基因组接近12.5万个碱基对。

VZV通常以水痘为首次感染表现。第一次感染后，这种嗜神经病毒开始潜伏，主要存在于整个神经轴的外周自主神经节神经元中，包括『背根神经节』(DRG)、『颅神经节』(如三叉神经节)和『自主神经节』(包括肠神经系统中的神经元)。

若干年后，潜伏的VZV可能会自发或遵循一种或多种触发因素重新激活，导致带状疱疹等。随着人类宿主年龄的增加，个体对病毒的细胞介导免疫减弱，病毒易再被激活。

病毒再激活的其他特异性触发因素包括疾病或药物、创伤、x射线照射、感染和恶性肿瘤引起的免疫抑制等。

虽然VZV的主要和最重要的并发症是带状疱疹后神经痛(PHN)，但在过去十年中，人们越来越认识到VZV再激活可引起各种急性、亚急性和慢性神经系统综合征，因此其临床表现是多种多样的。

下面我们将介绍VZV病毒再激活的病理机制及表现形式。

一

再激活及引起疼痛的机制

以下将介绍水痘-带状疱疹病毒的病理生理机制，涉及从病毒的潜伏状态到再激活的详细过程，以及它如何导致皮肤病变和疼痛的。

01 病毒潜伏期的维持

（1)神经节细胞内的潜伏：VZV在神经节细胞内以非复制形式存在，其基因表达受到严格调控。病毒的潜伏可能与细胞内特定蛋白的表达水平有关，如即刻早期蛋白IE62。

（2)表观遗传调控：DNA甲基化和组蛋白修饰等表观遗传学机制在VZV的潜伏期维持中起关键作用。这些修饰可以抑制病毒基因的转录，防止病毒复制，维持潜伏状态。组蛋白去乙酰化可抑制病毒基因的表达。

（3)病毒基因的微表达：在潜伏期，VZV的某些基因可能以非常低的水平表达，这有助于病毒逃避宿主的免疫监视。长链非编码RNA和微小RNA可通过调控病毒基因的表达或宿主细胞的免疫反应，参与VZV的潜伏和再激活。

02 再激活的触发因素和通路

（1)免疫衰老：随着年龄增长，细胞介导的免疫反应减弱，特别是CD4+ T细胞对VZV的反应。这种免疫衰老导致对病毒的控制减弱，从而促进再激活。

（2)免疫抑制：疾病或药物导致的免疫抑制可能减弱对VZV的免疫控制，使得病毒有机会再激活。

（3)应激反应：生理或心理压力可能通过激活糖皮质激素等激素，影响免疫细胞的功能，从而为VZV再激活创造条件。

03 再激活过程的细胞和分子事件

（1)病毒基因的激活：在某些触发因素的作用下，VZV的即刻早期蛋白IE62等基因开始表达增加，启动病毒复制周期。

（2)病毒复制：病毒DNA在神经节细胞中开始复制，产生大量病毒颗粒。

（3)沿神经轴突的传播：病毒通过感觉神经轴突的逆向运输机制传播到皮肤。

（4)皮肤病变的形成：病毒到达皮肤后，感染皮肤细胞，引起炎症反应和细胞死亡，形成带状疱疹特有的皮疹。

04 引发疼痛的机制

（1)外周敏化：病毒引起的炎症导致伤害性感受器（如神经末梢）释放炎性介质（如前列腺素、白三烯等），这些介质激活或敏化伤害性感受器，导致异常放电。

（2)中枢敏化：外周神经的异常放电导致脊髓背角神经元的敏化，这些神经元对传入信号的敏感性增加，导致疼痛感知的增强。

（3)神经损伤：神经纤维的损伤可能导致钠通道（如Nav1.7）功能异常，引起自发性疼痛。

（4)神经再生异常：受损神经的异常再生可能导致异常的神经连接，形成异位兴奋性，这可能与PHN的发展有关。

（5)脊髓和大脑的改变：长期的疼痛信号可能导致脊髓和大脑结构和功能的改变，形成慢性疼痛状态。

二

VZV的临床表现

VZV再激活最常见和最重要的并发症是带状疱疹相关神经痛，其原因尚不清楚。VZV的再激活也可能引起各种各样的神经系统综合征，其中最显著的是血管炎，可以用皮质类固醇和抗病毒药物阿昔洛韦治疗。

其他VZV再激活并发症包括脑炎、节段性运动无力和脊髓病、颅神经病变、格林-巴勒综合征、肠道特征，其中在没有带状疱疹特征性皮肤分布的水疱疹的情况下发生病毒再激活。

最近还发现VZV与巨细胞动脉炎有关，这一发现需要进一步证实。现在接种疫苗既可预防儿童水痘，也可预防老年人带状疱疹。以下是VZV再激活后的主要临床表现的总结。

01 带状疱疹（HZ）

沿神经节段分布的疼痛性皮疹，特征为单侧分布的水疱，皮疹通常局限于一个或几个相邻的皮区。

02 带状疱疹后神经痛（PHN）

带状疱疹皮疹愈合后持续超过3个月的疼痛，疼痛性质多样，可为烧灼样、电击样、刀割样、针刺样或撕裂样。

03 神经系统并发症

• 脑炎：罕见，表现为头痛、发热、意识障碍等。

• 脑膜炎：可能伴随脑炎发生。

• VZV血管病变：可导致缺血性或出血性中风、动脉瘤、动脉夹层等。

• 巨细胞动脉炎（GCA）：与VZV再激活有关的血管炎，需进一步研究确认。

04 运动神经病变

• 节段性肌无力：带状疱疹后出现的肌无力，可能影响肋间肌和膈肌。

• 脊髓炎：导致双下肢无力、感觉障碍和排尿障碍。

05 颅神经病变

• 影响面部神经可导致Ramsay Hunt综合征，表现为耳痛、面瘫和耳部疱疹。

• 影响三叉神经可导致眼带状疱疹，可能引起眼部并发症。

06 吉兰-巴雷综合征

带状疱疹后可能出现的一种免疫介导的多发性神经根炎。

07 Zoster Sine Herpete

神经节段性疼痛在没有典型带状疱疹皮疹的情况下出现。

08 胃肠道并发症

VZV再激活可导致胃肠道症状，如胃溃疡。目前正在对肠道带状疱疹进行进一步研究。目前的结果表明，这些情况并不罕见。

09 其他

包括听力损失、耳鸣、眩晕等耳部并发症，以及可能的皮肤感染、瘢痕等。

这些临床表现说明了带状疱疹病毒再激活可能导致的广泛影响，强调了及时诊断和治疗的重要性。特别是对于神经系统并发症，早期识别和干预对于改善预后至关重要。

三

未来研究方向

1.病毒-宿主相互作用：深入研究VZV如何在宿主细胞中潜伏，以及宿主细胞如何调控病毒的潜伏和再激活。

2.免疫调节机制：探索新的免疫调节机制，以预防VZV的再激活和治疗PHN。

3.新型治疗策略：开发新的抗病毒药物，以及针对PHN的新型治疗策略，如基因治疗、细胞治疗等。

4.表观遗传学机制：研究VZV潜伏和再激活的表观遗传学机制，探索新的治疗靶点。

参考文献

[1]Kennedy, Peter G E.Gershon, Anne A.. Clinical Features of Varicella-Zoster Virus Infection. Viruses, 2018, 10(11).

[2]Kennedy, Peter G E.The Spectrum of Neurological Manifestations of Varicella-Zoster Virus Reactivation. Viruses, 2023.