Annals of neurology：渐冻症中，血浆中pTau181升高

新兴的基于血浆的神经退行性疾病生物标志物满足了对廉价、低侵入性和准确诊断工具的需求。特别是，血浆中苏氨酸181处磷酸化的tau181（p-tau181）已被证明是阿尔茨海默病（AD）的一个高度准确的标志物，血浆p-tau181的增加与淀粉样β斑块和tau阳性缠结的神经病理学有关。

图1： 论文封面图

同样，血浆p-tau181与AD患者的脑脊液（CSF）p-tau181浓度高度相关，进一步支持其作为AD大脑改变标志物的可靠性。然而，与直接接触大脑的CSF不同，血浆中的分析物浓度可能会受到大脑周边疾病事件的影响，这一点尚未描述。我们小组最近的一项研究测试了血浆p-tau181在AD中的诊断准确性，但意外地发现11名肌萎缩性脊髓侧索硬化症（ALS）患者的p-tau181水平很高，这是一种涉及上运动神经元（UMN）和下运动神经元（LMN）疾病的神经退行性疾病。

在此，宾夕法利亚大学的Katheryn A. Q. Cousins等，对这一初步观察进行了扩展；并展示了新的证据，即ALS患者的血浆p-tau181升高。尽管ALS与TAR DNA结合蛋白43（TDP-43）或SOD1病理有关，但tau的积累很少。

以前没有研究过ALS患者的血浆p-tau181，然而，他们发现血浆p-tau181升高，这与ALS中观察到的CSF p-tau181浓度一直很低形成对比。此外，对与TDP-43相关的额颞叶变性（FTLD-TDP）的血浆p-tau181的研究显示，FTLD-TDP的血浆p-tau181明显低于AD，反映了CSF中的关系。这些发现可能表明ALS患者的CSF和血浆p-tau181之间存在潜在的不关联性。

在本研究的第一部分，他们比较了ALS、AD和认知能力无障碍的健康对照组的分析物浓度及其诊断准确性。分析比较了血浆p-tau181和血浆神经丝轻链（NfL），后者先前已被确定为ALS的标志物，以及CSF p-tau181。最后，通过在尸检确认的ALS和AD患者的子集中重复比较，确认血浆p-tau181的升高不是由于同时存在AD病理学。

鉴于我们发现血浆p-tau181在ALS中高度升高，本研究的第二部分侧重于ALS。

他们进行了详细的分析以探索血浆p-tau181是否与ALS的临床或病理特征有关。首先，相关研究调查了ALS内血浆和CSF生物标志物之间的分歧。接下来测试了血浆p-tau181是否与ALS的LMN和/或UMN功能紊乱有关。

为了检验发现的特异性，将ALS中血浆p-tau181与血浆NfL和CSF p-tau181进行了比较。接下来通过测试血浆p-tau181与ALS临床结果的关系来研究其临床意义，包括坐位用力肺活量（FVC）和修订的ALS功能评级表（ALSFRS-R）。最后，在有尸检数据的ALS患者子集中，测试了血浆p-tau181的浓度是否与运动皮层或脊髓的神经元损失有关。

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图2：论文结果图

方患经临床或病理诊断为ALS（n=130）或AD（n=79），或为健康非受损对照（n=26）。对接收操作特征（ROC）曲线进行分析，用曲线下面积（AUC）来区分AD和ALS。在ALS中，Mann-Whitney-Wilcoxon测试通过上运动神经元（UMN）和下运动神经元（LMN）体征的存在/不存在来比较分析物。Spearman相关测试了血浆p-tau181和死后神经元损失之间的关系。

ALS的血浆p-tau181高于对照组（W=2600，p=0.000015），ROC分析显示血浆p-tau181对AD和ALS的区分度很低（AUC=0.60）。

在ALS中，血浆p-tau181的升高与颈部（W=827，p=0.0072）、胸部（W=469，p=0.00025）和腰骶部（W=851，p=0.0000029）的LMN迹象有关。

为了支持LMN的研究结果，血浆p-tau181与脊髓的神经元损失有关（rho=0.46，p=0.017），但与运动皮层无关（p=0.41）。CSF p-tau181和血浆神经丝轻链（NfL）被列为参考分析物，并证明了研究结果的特异性。

他们发现强有力的证据表明血浆p-tau181在ALS中升高，可能是LMN功能障碍的一个新的特异性标志物。

原文出处：
Cousins KAQ, Shaw LM, Shellikeri S, et al. Elevated Plasma Phosphorylated Tau 181 in Amyotrophic Lateral Sclerosis. _Annals of Neurology_. Published online August 17, 2022:ana.26462. doi:[10.1002/ana.26462](https://doi.org/10.1002/ana.26462)