盘点：11月Cell杂志精选文章一览（TOP 10）
2016-11-30 MedSci MedSci原创
【盘点】11月Cell杂志精选文章一览（TOP 10）【1】Cell：DNA修复必不可少的酶最近，澳大利亚国立大学（ANU）和德国海德堡大学的科学家们，发现了DNA修复过程中的一个重要组成部分，将为开发新的抗癌药物打开大门。相关研究结果发表在10月27日的《Cell》杂志。 本研究资深作者、ANU副教授Tamás Fischer说，这项研究发现，由DNA和RNA组成的混合结构，对于
【1】Cell：DNA修复必不可少的酶
最近，澳大利亚国立大学（ANU）和德国海德堡大学的科学家们，发现了DNA修复过程中的一个重要组成部分，将为开发新的抗癌药物打开大门。相关研究结果发表在10月27日的《Cell》杂志。
本研究资深作者、ANU副教授Tamás Fischer说，这项研究发现，由DNA和RNA组成的混合结构，对于DNA损伤后的遗传信息修复发挥着重要的作用。RNA是储存在DNA中的遗传信息的短暂副本。
该研究还发现，靶定这些混合结构的RNase H酶，对于高效、准确的DNA损伤修复也至关重要。Fischer博士说：“这一发现为开发新的药物打开了大门，这些药物可以靶定这些酶、调节它们的活动，并阻止或提高这一重要DNA修复途径的效率。”（文章详见--Cell：DNA修复必不可少的酶）
【2】Cell：新研究阐述人类肠道菌群与免疫应答关系
由美国麻省总医院、MIT布罗德研究所、哈佛大学和荷兰两个医学中心德研究人员进行的一项关于阐述健康人体内肠道菌群差异如何影响免疫应答的最新研究发表在国际学术期刊Cell上。同期发表的还有另外两篇关于基因和环境如何影响免疫应答的研究。这些研究是人类功能基因组学计划（HFGP）的一部分。
在这项关于肠道菌群与免疫应答关系的研究中，研究人员分析了500名健康参与者的血液和粪便样本，希望找到对病原体免疫应答的个体差异，肠道菌群的差异以及这两个因素之间如何产生相互影响。来自每个参与者的免疫细胞都暴露于三种细菌刺激物——共生细菌B.fragilis，常见病原体S.aureus和E.coli产生的一种毒性物质——还有两种念珠菌属真菌。它们的应答情况通过细胞因子的产生情况得到反映。通过研究参与者的免疫应答与微生物群体之间的可能关系，研究人员发现了微生物群体及其功能与免疫应答之间相互作用的清晰模式。其中一些相互作用依赖于特定病原体，也有一些依赖于细胞因子，还有的相互作用同时依赖于两者。
他们研究了色氨酸降解产生的代谢物色醇如何抑制细胞因子TNF-a的产生，他们还发现了棕榈酸对细胞因子IFN-γ的合成有何影响，但其中的精确机制还有待发现。（文章详见--Cell：新研究阐述人类肠道菌群与免疫应答关系）
【3】Cell：协和医学院李平平教授等揭示二型糖尿病逆转新希望
近日，《细胞》杂志发表了中国医学科学院北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室李平平教授团队的最新研究成果：半乳糖苷凝集素Galectin-3（Gal3）作为连接肥胖、炎症与IR的关键分子，在糖尿病发病过程中发挥重要作用。这项研究提出慢性炎症导致IR新机制，为糖尿病的治疗提供新药靶。
肥胖所致的IR以及糖尿病在全球范围内呈高发态势。中国目前拥有最多的糖尿病人群，并且发病人数逐年增加。然而，有关IR以及糖尿病的发病机制尚未阐明。
IR是胰岛素调控血糖的功能降低，为控制血糖水平机体代偿性地分泌过高的胰岛素。机体失代偿后即被诊断为糖尿病。 李平平团队长期致力于IR的免疫学机制研究。前期研究提示Cd11c+巨噬细胞诱发的慢性炎症可直接导致IR，来自肥胖小鼠Cd11c+巨噬细胞含大量的Galectin-3。
李平平团队首次发现巨噬细胞中Gal3诱发IR，并详细阐明Gal3调控IR的分子机制。这项研究发现，高脂饮食喂养的肥胖小鼠血液中Gal3的含量异常升高。Gal3直接作用于胰岛素的三大靶器官：抑制肌肉和脂肪组织中胰岛素介导的葡萄糖摄取；诱发肝脏葡萄糖的生成。进一步研究发现，Gal3通过C端的碳水化合物识别区域与糖基化的胰岛素受体结合，降低其酪氨酸磷酸化，从而干扰胰岛素信号通路，最终导致IR。这项研究亦发现肥胖病人血液中Gal3水平显著增加，同时Gal3能在人肌肉细胞诱发IR。 靶向Gal3的研究结果发现，无论敲除Gal3基因还是给予Gal3抑制剂都能明显改善肥胖小鼠的IR。以上结果提示，Gal3可能成为IR和糖尿病的潜在分子药靶。（文章详见--Cell：协和医学院李平平教授等揭示二型糖尿病逆转新希望）
【4】Cell：3篇文章绘制肠道微生物、遗传、环境因素对免疫系统的影响
微生物广泛存在于我们自身以及赖以生存的环境中，与我们的健康息息相关。其中，肠道微生物更是备受关注，它与免疫系统、大脑神经、新陈代谢等多种生理功能都有着密切关系。
近期，来自于哈佛大学医学院附属麻省总医院（MGH）、Broad研究所以及荷兰两个医疗科学中心的研究团队在《Cell》期刊同时发表3篇文章，揭示了肠道微生物影响健康个体免疫系统的模式。同时，他们发现遗传和环境因素同样也对免疫反应有影响。
MGH胃肠道科、Broad研究所研究人员和HFGP计划首席研究员Ramnik Xavier 博士表示：“免疫系统是研究人类基因突变、遗传和环境互作的关键切入点，是人类功能基因组学计划（HFGP）的基本前提。人类对于病原体的抵抗能力不尽相同，一些人更容易被感染或者出现自身免疫性疾病。导致这种差异的因素有哪些呢？我们试图弄清楚肠道微生物、环境以及遗传因素对免疫系统的影响。”（文章详见--Cell：3篇文章绘制肠道微生物、遗传、环境因素对免疫系统的影响）
【5】Cell：科学家阐明RNA逃离细胞核后的“神秘旅程”
近日，一项刊登在国际杂志Cell上的研究报告中，来自洛克菲勒大学的研究人员通过研究确定了细胞中“限制闸门”重要组分的结构，该闸门能够允许很多物质通过，包括DNA转录形成的RNA遗传信息等。
当细胞核中DNA转录成为RNA时，细胞就必须对其进行包装，并且将RNA从核孔复合体中运输出来，然而有时候有些RNA分子就会逃脱，研究者Brian T. Chait表示，我们并不是完全清楚这些RNA是如何逃脱的，为了更好地理解RNA通过核孔复合体的末段旅程，我们对特殊的蛋白复合体进行了研究，这些蛋白复合体能够负责接收RNA并且帮助打开RNA，下一步研究者将通过深入研究阐明这种蛋白复合体结构如何吸附到核孔复合体的其余部分。
文章中研究者对这些蛋白质进行了结晶，目的在于确定其结构信息，但这种方法对于该元件并不是完全有效，因为该元件较大而且有着可变部分，因此研究者对多种数据进行分析，最后他们发现，这种复合体的核心结构呈现一种三角形结构（如上图红色结构），该结构坐落于Y型片段上（浅红色所示），从而就创造出了一个“臂膀”来在核孔中延伸。
这种构象结构让研究者非常惊讶，此前研究者认为这些蛋白能够从核孔中伸出头来，就好像触角一样。尽管目前研究人员对酵母细胞进行研究，但这对于进一步对人体进行研究或许具有一定意义，因为人类机体和酵母细胞一样拥有一种类似的蛋白复合体结构；在人类机体中，影响这种蛋白复合体的突变往往和癌症及其它疾病发生直接相关，本文研究或许对于后期阐明为何人类上述机体突变是有害的提供了新的线索和思路。（文章详见--Cell：科学家阐明RNA逃离细胞核后的“神秘旅程”）
【6】Cell：大麻素受体三维精细结构揭密
上海科技大学 iHuman 研究所的科研团队也成功解析了人源大麻素受体 (human Cannabinoid Receptor 1, CB1) 的三维精细结构，相关成果公布在Cell杂志上，研究主要工作在上海科大完成，iHuman研究所副所长、教授刘志杰，创始所长、特聘教授 Raymond Stevens 是论文的共同通讯作者。这一研究将有助于研发靶向这一受体的新治疗方法。
上海科技大学的研究解析了CB1 与小分子拮抗剂 AM6538 复合物的精细晶体结构，分辨率为2.8埃。这一晶体结构揭示了 CB1 结合 AM6538 的复杂疏水结合口袋 (binding pocket)。AM6538 非共价的紧密结合模式使其具备了成为长效缓释药物分子的巨大潜力，这一特性也是治疗成瘾障碍药物的基本要求。此外，通过基于 CB1 三维结构的分子对接及动力学模拟分析，研究组还获得了不同类型的小分子激动剂与 CB1 的结合方式，揭示了配体小分子与 CB1 相互作用的新模式。
西南医学中心的这篇文章分辨率则达到了2.6 埃，Rosenbaum博士表示，“我们的结构显示了另外一种重要的结合口袋，也是科学家们药物研发的兴趣靶标之一。总体来说，这两个结构是互补的，但是我认为我们的结构能为了解大麻素，以及抑制剂如何与受体结构提供更好的框架。”（文章详见--Cell：大麻素受体三维精细结构揭密）
【7】Cell：华中科大教授发现低等生物光感受器
来自华中科技大学，分子生物物理教育部重点实验室，美国密歇根大学的研究人员发现最新研究成果，发现味觉受体同源体 LITE-1，是动物王国中一类与众不同的光感受器。
这一研究成果公布在11月17日的Cell杂志上，文章的通讯作者是华中科技大学刘剑峰（Jianfeng Liu）教授，以及密歇根大学的许献忠（ X.Z. Shawn Xu ）教授。
在这篇文章中，研究人员发现LITE-1能直接吸收UVA光和UVB光，并且消光系数要比视蛋白（opsins）和隐花色素（cryptochromes）高出10-100倍，这表明LITE-能高效捕捉光子。与典型的光感受器不同，LITE-1并不是采用假生色团来俘获光子，而且严格依赖于其光吸收的蛋白构型。研究人员进一步发现了LITE-1功能关键所在的两个色氨酸残基，有趣的是与GPCRs不同，LITE-1采用的是反膜拓扑结构。
由此研究人员指出，LITE-1作为一种味觉受体同源体，是动物王国中一类与众不同的光感受器。刘剑峰研究组近期还在Nature Communications上发文，首次发现低剂量的过氧化氢能够通过激活TRPV 受体增强线虫的感觉行为以及神经元功能。这一研究首次发现尽管高剂量的活性氧（ROS）对于机体有多方面的不利作用，低剂量的过氧化氢处理并没有损坏线虫的感觉行为以及神经元功能，反而能够通过激活一条保守的由MAPK激酶到AKT的信号通路来增强线虫的感觉行为以及神经元功能。进一步的研究表明AKT是通过磷酸化TRPV受体来引发这种增强的效应。（文章详见--Cell：华中科大教授发现低等生物光感受器）
【8】Cell：华人博士发表最新成果，致死癌细胞为什么能扩散
多形性胶质母细胞瘤（Glioblastoma multiforme）是最为常见的高度致命性脑癌，而且因它的复发能力而闻名于世。近期来自得主大学MD安德森癌症中心的研究人员发现了这种癌细胞在大脑中侵袭性地生长和扩散的一条关键途径，这为研发新的治疗方法开辟了道路。
这一研究成果在线公布在11月17日Cell杂志上，领导这一研究是国际知名肿瘤学家Ronald A. DePinho，其研究组主要研究方向是癌症药物、人体衰老以及退化性疾病，第一作者是DePinho实验室的胡宝利（Baoli Hu，音译）博士，另外一位通讯作者是安德森癌症中心的Y. Alan Wang副教授，其他研究人员还博阿奎生物信息学和计算生物学专家Qianghu Wang博士。
这项研究指出WNT5A在胶质瘤干细胞转化为GdEC过程中发挥着一种关键性的作用。研究人员认为这将为开发一种新的治疗胶质母细胞瘤方法奠定了基础。
近期临床试验数据显示，一种FDA批准的药物：bevacizumab （bevacizumab是复发性胶质母细胞瘤的一线治疗药物）并不能靶向血管内皮生长因子(VEGF)，治疗复发性胶质母细胞瘤的。因此这项研究也许能作为一种补充治疗方法，用于靶向WNT5A 和 VEGF 信号途径。
“我们的初步数据表明，bevacizumab也许会增加 WNT5A 介导的 GdEC分化，以及现有内皮细胞的聚集，这种聚集能为胶质母细胞瘤患者带来未被证实的益处。这种新的策略通过抑制新的肿瘤生长和浸润，阻止肿瘤复发，从而改善接受抗VEGF疗法的脑癌患者的治疗结果”，胡博士总结道。（文章详见--Cell：华人博士发表最新成果，致死癌细胞为什么能扩散）
【9】Cell：表观遗传学重大突破，上千万美元，40多篇论文的成果
11月17日，国际人类表观基因组协会IHEC在Cell等期刊中公布了41篇论文，报道了BLUEPRINT项目的多项成果，这为全面分析表观遗传迈进了一大步。
其中一项是分析了表观遗传学在免疫中的作用。研究人员利用来自英国的将近200个献血者的主要免疫细胞类型，解析了这些细胞的基因组和表观基因组组成，从中发现遗传学能解释其中大部分表观遗传突变。
加拿大麦吉尔大学的学者Tomi Pastinen表示，将表观遗传改变与遗传突变放在一起，就像是一个巨大的拼图，这能为研发新型治疗药剂提供新的靶点。
其它研究还包括分析血液和骨髓样品中的T细胞表观基因组，研究人员发现基因组某些部位中出现了DNA甲基化逐步缺失，还有血液中记忆T细胞具有与骨髓不同的表观遗传谱。
研究人员还分析了CD8+ T细胞，结果发现婴儿具有类似于先天免疫细胞的表观遗传和基因表达谱，这也部分解释了婴儿为何会更加容易感染传染病原体。
这些仅仅只是一部分IHEC研究人员的成果。“来自全球各地的科学家组成的这个创新性团队，他们发表的论文数量和多个主题探讨不仅反应了这一协会的重要性，而且也证明了多个学科专家的合作所带来的巨大力量，其潜在影响力远远超过单个项目，”加拿大CIHR，IHEC执行委员会主席Eric Marcotte表示。（文章详见--Cell：表观遗传学重大突破，上千万美元，40多篇论文的成果）
【10】Cell：高福院士、李向东教授发现Zika病毒或导致雄性小鼠不育！
近期，中国科学院微生物研究所研究员、中科院院士高福团队和中国农业大学教授李向东课题组合作在《Cell》期刊在线发表一篇题为“Zika Virus Causes Testis Damage and Leads to Male Infertility in Mice”的文章，揭示Zika病毒（ZIKV）会损害雄性小鼠睾丸组织，导致不育问题。这一研究从新的角度揭示了Zika病毒对生殖健康的影响，或将引起新的关注。
他们证实，Zika病毒会入侵并潜伏在雄性小鼠的精液中，通过感染管周肌样细胞和精原细胞引发睾丸炎和附睾炎症，导致雄性小鼠不育。（文章详见--Cell：高福院士、李向东教授发现Zika病毒或导致雄性小鼠不育！）
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