EBioMedicine：肠道菌群失调和炎性血液标记物在HIV早期血清转换后变化有限

背景：胃肠道是艾滋病毒传播和早期复制的主要部位，这种粘膜环境的变化有助于疾病的进展。HIV感染过程中持续的粘膜炎症导致微生物代谢紊乱和易位，和微生物易位的指标在临床研究中一再与全身炎症有关。然而，HIV中微生物代谢失调的时间进程和驱动因素尚未完全清楚。在许多研究中，肠道微生物组组成的变化或生物失调与HIV有关。最常见的报道包括潜在致病变形杆菌的增加，炎性普氏杆菌属的增加，以及共生菌的减少，如类杆菌和非杆菌。尽管有大量高质量的研究，但微生物组数据的普适性受到样本收集、队列和多个混杂因素的未知影响的差异的限制。

影响微生物群组成的因素很多，包括年龄、地理位置、饮食、抗生素和行为。最近的研究表明，男男性行为者(MSM)具有不同于与女性发生性行为的男性的特征微生物组组成，其中一些微生物组变化类似于其他横断面研究中归因于艾滋病毒的变化。到目前为止，很少有研究纵向检查艾滋病毒感染前后个体的微生物组组成，这可能是由于此类样本的稀有性。Chen等人最近的一项研究在多中心艾滋病队列研究(MACS)中检查了MSM的粪便样本，发现HIV-1血清转换者在感染HIV-1之前有明显的微生物组变化，包括类杆菌减少，这些变化与血浆炎症生物标志物的增加有关。血清转换后，普雷沃泰科和维克维亚科的增加与疾病进展更快有关。这突出表明，在获得艾滋病毒之前和在早期感染中需要进一步检查微生物组，以更好地了解其在获得风险和疾病轨迹中的作用。

艾滋病毒中微生物组的改变与宿主代谢物和免疫生物标记物的变化有关。与胆汁酸代谢和氨基酸代谢相关的血浆代谢物的改变与HIV有关，在多项研究中，代谢变化与疾病的进展进一步相关。 Serrano-Villar等人表明，与其他炎症性疾病相比，HIV还导致与氨基酸代谢相关的肠道细菌代谢物的特异性变化。这些代谢变化的时间以及它们可能如何与艾滋病毒感染有关，目前尚不清楚。

方法：为了解决这一问题，我们使用从几个正在进行的队列研究中收集的样本，对27个个体在急性HIV感染之前和期间的肠道微生物组、血清代谢组和细胞因子进行了纵向检测。来自相同队列研究但具有相似行为风险的匹配对照参与者(n=28)用于比较。

结果：在HIV急性感染过程中，微生物群几乎没有变化，但血清中次级胆汁酸（硫酸石胆酸、甘胆酸）和氨基酸代谢（3甲基-2-草戊酸、丝氨酸、半胱氨酸、N-乙酰腐胺）的代谢产物确实发生了变化。当比较HIV感染前的就诊与匹配的高危对照时，可以看到更大的微生物组差异，包括类杆菌减少和埃氏巨型杆菌增加。与匹配的对照组相比，感染HIV的患者在感染HIV之前，炎症细胞因子（肿瘤坏死因子-a、B细胞激活因子、IL-8）和生物活性脂类（棕榈酰-鞘氨醇-磷乙醇胺和甘油-磷酸肌醇）也升高。

图1.HIV病例和对照组之间肠道微生物组的比较。(A)在艾滋病毒病例(上)和对照人群(下)中，微生物组组成显示为随时间推移按属的相对丰度。月份是相对于艾滋病毒检测阳性的月份，对于艾滋病毒病例来说，时间=0个月。(B)对照查访与艾滋病毒感染前和艾滋病毒后病例之间的阿尔法多样性的比较。方框线表示中间值和胡须的最小到最大值。由Wilcoxon符号秩检验法确定的P值。(C)艾滋病毒病例组在艾滋病毒前(蓝色)和艾滋病毒之后(红色)的主坐标分析。(D)艾滋病毒病例的主坐标分析，艾滋病毒前样本(蓝色)和对照组(绿色)。(E)显示对照样本、HIV前样本和HIV后样本之间的相对丰度的热图，其中至少有10%的研究样本中的所有细菌物种的相对丰度至少为1%。(有关本图图例中对颜色的引用的解释，读者请参阅本文的网络版本。)

图2.早期HIV血清转换前后肠道细菌的变化。通过线性混合效应模型比较HIV病例组中HIV感染前和HIV感染后的样本来鉴定细菌。仅显示调整后的p值(Q)<0.25的那些，并且误差条代表标准误差。(A)显示了全部研究人群，(B)仅显示了美国队列。(C)艾滋病毒感染前后重要细菌的相对丰度。方框表示平均值，误差条表示标准差。

图3.区分控制人和艾滋病毒病例的细菌。通过比较HIV前病例和对照组样本的线性混合效应模型来鉴定细菌。仅显示调整后的p值(Q)<0.25的值，而*表示Q<0.1的值。错误条表示标准错误。(A)显示了全部研究人群，(B)仅显示了美国队列。(C)艾滋病毒前病例和对照组之间显著细菌的相对丰度。方框表示平均值，误差条表示标准差。(D)随机森林确定的细菌特征，将艾滋病毒前病例与对照病例区分开来，按模型中的相对重要性排序。颜色表示细菌属，误差条表示标准偏差。(有关此图图例中对颜色的引用的解释，读者请参阅本文的网络版本。)

图4.与HIV感染和血清转换不同的代谢物。(A)随机森林确定的代谢物特征，区分艾滋病毒病例组中艾滋病毒前和艾滋病毒后样本，按模型中的相对重要性排序。颜色表示新陈代谢超途径，误差条表示标准差。(B)HIV病例组HIV感染前后代谢产物的相对丰度。方框表示平均值，误差条表示标准差。(C)随机森林确定的代谢物特征，将艾滋病毒前病例与对照区分开来，按模型中的相对重要性排序。颜色表示新陈代谢超途径，误差条表示标准差。(D)艾滋病毒前病例和对照组之间代谢物的相对丰度。方框表示平均值，误差条表示标准差。(有关此图图例中有关颜色的解释，读者请参阅本文的网页版本。)

结论：纵向抽样确定了与同一时期观察到的匹配对照参与者相比，急性艾滋病毒患者中先前存在的微生物组差异。这些数据突显了增加对微生物组在艾滋病毒易感性中作用的了解的重要性。

原文出处：

 Fulcher JA,  Li F,  Tobin NH,  Zabih S, et al.Gut dysbiosis and inflammatory blood markers precede HIV with limited changes after early seroconversion.EBioMedicine 2022 Sep 27;84