特别关注｜儿童遗传性胰腺炎的研究进展

遗传性胰腺炎（HP）是一种罕见的染色体遗传病，具有发病年龄早、疾病进展迅速、未来罹患胰腺癌风险高等特点，是儿童胰腺炎的主要致病因素之一。国内对于儿童HP的研究及系统综述较少。本文从HP在儿童中的历史发展、流行病学、致病基因及发病机制、临床特征与诊治等方面进行综述。

1历史发展

早在1948年，Collett等报道了1例胰腺炎反复发作的8岁男童，并指出其患病可能存在家族相关性。1952年，Comfort等首次提出了“遗传性胰腺炎”的概念。自此全世界有超过500多个儿童病例被报道。直至20世纪90年代，Le Bodic等通过对249名家庭成员（儿童占58%）的研究证实了HP是一种常染色体显性遗传病。随后研究者们发现HP的发生与7号染色体长臂端变异有关。1996年，Whitcomb等报道了第1个与HP相关的遗传突变基因及位点——胰蛋白酶原（PRSS1）基因、R122H突变位点；随后该基因的其他突变位点如N29I、A16V、E79K、R122C、R116C等也陆续在儿童病例中被报道。除PRSS1基因外，其他HP常见的基因突变包括囊性纤维化跨膜转导调节因子（CFTR）、丝氨酸蛋白酶抑制因子Kazal 1型（SPINK1）、胰凝乳蛋白酶C（CTRC）等也陆续在儿童病例中被发现。

2流行病学

HP好发于儿童和青少年，但在儿童人群中的具体发病率尚无统计研究。据估计，HP在法国、美国、德国、丹麦等发达国家中的总体发病率为0.125/10万～1.218/10万，儿童人群占50%以上。HP首次症状出现时间主要集中在20岁之前，在男女中的分布无显著性差异。 

3致病机制及相关基因

HP的发生是遗传与环境因素共同作用的结果。目前已有12个基因被确定与胰腺炎发病机制相关，主要包括PRSS1、SPINK1、CTRC、CFTR、紧密连接蛋白2（CLDN2）、钙敏感受体（CASR）等。环境因素主要包括饮食、吸烟、饮酒、情绪心理等。HP的致病机制主要通过3种途径实现：一是通过影响胰蛋白酶的自身活化与降解途径；二是通过影响腺泡细胞内蛋白质错误折叠引起内质网应激途径；三是通过影响胰腺导管上皮细胞液体分泌及紧密连接途径。 

3.1   PRSS1基因

位于7号染色体上，常见的突变位点包括p.R122H、p.N29I、p.A16V、p.G208A等，其中p.G208A相比p.A16V突变在中国儿童中更常见。PRSS1基因变异可引起两种遗传形式的胰腺炎：一种为常染色体显性遗传疾病（即HP）；另一种为常染色体隐性遗传疾病（即热带性胰腺炎）。PRSS1基因突变的外显率可达80%，其主要通过影响胰蛋白酶的自身活化与降解途径促进胰腺炎的发生，表现为抑制胰蛋白酶原的自我溶解，调节胰蛋白酶原的活化。p.R122H突变的作用机制主要是抑制胰蛋白酶原的自我溶解，致使其不能自溶，导致酶原不断积聚，引起胰蛋白酶原的活化。而p.N29I突变能通过影响N端氨基酸的水解阻止胰蛋白酶自溶，导致自身持续活化，最终引起胰腺炎。p.A16V突变主要通过影响信号肽的切割位点，同时增加胰蛋白酶活化位点的敏感度，进而促进胰蛋白酶原的提前激活。而p.G208A突变则是通过内质网应激途径，主要引起腺泡细胞内胰蛋白酶原的错误折叠，导致内质网应激反应促进胰腺炎的发生。 

3.2   SPINK1基因

位于5号染色体上，p.N34S与c.194+2T>C是SPINK1基因最常见的突变位点。在中国，携带p.N34S和c.194+2T>C变异的人群比例分别为0.23%和0.54%。SPINK1基因主要编码胰蛋白酶的抑制蛋白，突变将导致胰蛋白酶抑制水平下降，从而影响胰蛋白酶的自身活化与降解，增加胰腺炎的易感性。然而SPINK1突变的外显率明显低于PRSS1基因。当SPINK1基因突变为纯合子或复合杂合子时，遗传模式通常为常染色体隐性遗传。当SPINK1基因突变为杂合子时，其突变作为独立因素并不直接导致胰腺炎的发生，需要在其他基因和环境的共同作用下影响胰腺炎的发生，CFTR基因是其最常见的协同基因，同时也可与CASR基因协同导致慢性胰腺炎（CP）的发生。 

3.3   CTRC基因

主要编码胰凝乳蛋白酶，是一种由胰腺腺泡细胞分泌，能够降解胰蛋白酶和胰蛋白酶原的蛋白酶。其突变会引起编码蛋白的错误折叠进而导致抑制胰蛋白酶活化及促进分解功能的缺失。常见的突变位点主要包括p.A73T、p.R254W、p.V235I；突变主要表现为CTRC的分泌缺陷、CTRC被胰蛋白酶大量分解、CTRC的生物活性降低等。 

3.4   CFTR基因

主要表达一种位于胰腺导管上皮细胞顶端质膜、受环磷酸腺苷调节的离子通道蛋白。其功能障碍可使碳酸氢盐的分泌异常，致腺泡细胞的碱化缺失，酶原颗粒滞留在导管中并活化损伤周围胰腺组织，从而导致胰腺炎；同时碱化缺失可导致大量蛋白阻塞胰管加重胰腺炎的进展。其常见突变位点主要包括p.F508del与p.R117H。根据基因所致蛋白表达及功能受损程度分为6种类型。Ⅰ型：CFTR蛋白合成缺陷；Ⅱ型：CFTR蛋白加工和运输缺陷；Ⅲ型：CFTR蛋白通道调控缺陷；Ⅳ型：CFTR通道传导缺陷；Ⅴ型：CFTR蛋白的合成减少；Ⅵ型：携带CFTR基因突变但相关蛋白表达正常。Ⅰ～Ⅲ型临床表现为重型受损，基因上至少携带1个以上CFTR突变（纯合子或杂合子），常导致典型囊性纤维化发生；Ⅳ～Ⅵ型临床表现为轻型受损，基因上携带1个CFTR突变（点突变），常引起CFTR相关的单系统疾病，如急性复发性胰腺炎（ARP）、CP等。 

3.5   CLDN2基因

位于X性染色体上，主要编码紧密连接蛋白，其突变在男性中为显性遗传，女性中多为隐性遗传，常见的突变位点为p.MORC4。突变会导致CLDN2在上皮细胞中错误定位，使细胞间的紧密连接功能丧失。Whitcomb等研究发现CLDN2在胰管上皮细胞中呈低水平表达，其突变仅能作为影响胰腺炎发生的风险基因，并认为在CLDN2基因突变情况下，酒精是加速胰腺炎发生的重要催化因素。 

3.6   CASR基因

位于3号染色体长臂上，主要编码钙敏感蛋白受体，该蛋白属G蛋白偶联受体家族。功能性CASR主要分布在甲状旁腺及肾小管上皮细胞中，主要作用机制是通过促进甲状旁腺激素分泌和肾小管钙重吸收调节钙稳态。研究发现CASR功能性蛋白在胰腺导管上皮细胞中也有表达，其作用主要通过促进导管上皮细胞液体分泌来稀释导管中的钙浓度水平，从而防止结石形成抑制胰腺炎发生。其常见突变位点包括p.R990G和p.A986S。一项基于美国人群的研究发现p.R990G变异增加了CP风险，特别是在中度或重度饮酒的试验者中。 

4临床特征与诊断

临床上HP可呈现急性胰腺炎（AP）、ARP和CP等不同的疾病表现形式。起病初期多为反复发作的不同程度的AP。临床表现为典型的腹痛症状、血清淀粉酶和/或脂肪酶水平高于正常值上限3倍以上、腹部影像学改变。后逐渐转为ARP，临床表现为至少2次AP发作，且2次发作之间疼痛完全缓解或血清胰酶水平恢复正常。HP处于CP阶段时，临床以反复发作的上腹痛和胰腺内外分泌功能不全为主要表现，可伴有CP典型的形态学改变。 

腹部影像学检查是评估儿童AP或CP影像学特征的主要手段。主要包括超声检查、腹部X线平片、计算机断层扫描（CT）、磁共振成像（MRI）、内镜逆行胰胆管造影（ERCP）。高频超声除了具有简便无创、无辐射及可反复检查等优势，还具有组织分辨率好，且不受探测深度影响等特点，更推荐应用于儿童初筛及随访检查。腹部X线平片、CT检查主要可发现胰腺组织钙化及胰管结石等，CT较X线平片更精细、敏感。MRI检查主要包括常规MRI与磁共振胰胆管成像（MRCP），后者较前者优势表现在不仅可评估胰胆管情况，还可观察有无胰腺分裂及胰胆管合流异常等。但在儿童中ERCP仅于疾病诊断困难或治疗时选用，不作为单纯的疾病诊断项目，这主要与ERCP手术风险大有关。如果结合病因、病史及上述辅助检查仍未能明确诊断，则需要考虑行超声内镜（EUS）检查。EUS成功地将内镜与超声显像技术相结合，具有准确定位病灶，检查周围软组织，精细显示区分胆总管结石、胆胰管周围组织等特点。国外一项研究发现，EUS和EUS引导的穿刺活检可应用于胰腺疾病的诊断。 

儿童HP诊断基于临床病史和/或基因检测结果。实验室和影像学检查可用于区分疾病严重程度并将疾病分为ARP或CP。对于有明确家族史的胰腺炎患儿，诊断需满足以下任何一条标准：家族内两代或以上亲属中，存在至少2个一级亲属或至少3个二级亲属罹患CP或ARP；和/或HP相关致病基因突变检测阳性。对于无明确家族史的胰腺炎患儿，诊断标准为HP相关致病基因突变检测阳性。 

当临床高度怀疑HP时，需要积极完善基因检测确定是否有相关致病性基因变异。国际上已提出相关检测标准，以帮助确定哪些患者应该接受基因评估。具体标准包括：（1）无明确病因儿童期发病的胰腺炎；（2）病因不明的ARP；（3）16岁以下特发性CP；（4）具有特发性CP或ARP家族史患儿；（5）家族中已知有胰腺炎相关致病基因突变的患者。如果患儿至少满足其中一条，建议尽早行胰腺炎相关致病基因检测。 

5治疗

5.1   内科治疗

临床上儿童HP初期多以AP起病，与其他病因引起的AP治疗方式一致，主要包括早期液体复苏、生命体征监测、疼痛控制、早期肠内营养。随着疾病的进展HP患儿后期临床多表现为CP，反复腹痛、营养不足严重降低了患儿的生活质量，因此积极的营养评估与治疗、胰酶替代及疼痛管理对于改善患儿生活质量至关重要。 

5.1.1   营养评估

营养评估主要包括体格检查及相关生化指标监测。目前建议HP患儿每6～12个月评估1次生长发育和营养状况。体格检查主要包括身高、体质量及体质量指数等；生化营养指标主要包括前白蛋白、视黄醇结合蛋白、转铁蛋白、脂溶性维生素、矿物质和微量元素（血清铁、锌、镁）等。 

5.1.2   营养治疗

营养治疗是HP患儿临床治疗的有效辅助手段。主要包括治疗时机、治疗途径及治疗类型的选择。当HP患儿处于急性发作期时，在临床耐受情况下应尽早进行经口喂养，如果不能耐受经口喂养，应在入院后24～72 h内尽早开始肠内营养。HP患儿处于发作间期时，需定期监测脂溶性维生素（维生素A、D、E、K）和水溶性维生素（维生素B₁₂、叶酸、硫胺素）以及其他矿物质（如镁、铁、硒和锌）的含量，如果出现血浓度较低或出现临床症状时，应进行对症补充。在治疗途径选择方面，据一项单中心儿童随机对照研究显示，留置鼻胃管组的住院时间明显短于留置鼻空肠管组，且两组达到营养治疗目标的时间无显著差异；但对于不能耐受经口喂养或留置鼻胃管喂养的重症患儿，需优先选择鼻空肠管喂养；对于不能耐受肠内营养的患儿应行肠外营养干预，优先选择途径中央静脉通路。在治疗类型选择上：我国《小儿慢性胰腺炎诊断与治疗专家共识（2023）》指出，无论患儿是否存在胰腺外分泌功能不全，均建议给予正常均衡饮食。对于4～18岁的儿童，健康的饮食应包括45%～60%的碳水化合物，10%～30%的蛋白质和25%～35%的脂肪。国外对于囊性纤维化伴有CP患儿的营养治疗选择，建议饮食脂肪比例明显提高，由35%～40%的脂肪、20%的蛋白质和40%～45%的碳水化合物组成，这与我国专家共识提出“HP患儿无需严格限制脂肪摄入，除非有高甘油三酯血症等潜在病因”理论一致。对于存在营养不良的CP患儿，国外指南建议应每天5～6顿小餐进食高蛋白、高能量的食物，避免高纤维饮食。 

5.1.3   胰酶替代治疗

当存在胰腺外分泌功能不全时，饮食上可给予少量多次、高能量的膳食补充，同时需要接受胰酶替代治疗，并至少每6～12个月进行营养评估，如果监测身高及体质量无明显增长，生化营养指标改善不明显，可增加胰酶剂量至2倍或3倍，若仍无明显改善，可联合服用质子泵抑制剂。不同年龄段CP患儿胰酶替代治疗推荐剂量详见表1。大多数患儿胰酶替代最大剂量每日少于10 000 U脂肪酶/kg或每餐少于6 000 U脂肪酶/kg。此外，接受胰酶替代治疗的患儿需避免高纤维饮食，因其可降低补充胰酶的有效性。对于存在胰腺内分泌功能不全的患儿，需根据糖尿病进展程度及并发症情况，在选择口服降糖药物或胰岛素治疗时，每年至少进行1次内分泌胰腺功能不全的筛查，主要包括糖化血红蛋白和空腹血糖水平测定，如有异常，需内分泌科医生进行专科治疗。

5.1.4   疼痛管理

首先治疗导致CP的病因，若症状无明显缓解，可选择药物及非药物治疗（如理疗、针灸、心理治疗）。药物治疗应尽量优先选择非甾体抗炎药物等非成瘾性药物；如若必要使用阿片类镇痛药治疗，应优先将非药物治疗作为疼痛管理的辅助治疗。 

5.2   内镜治疗

随着ERCP等相关技术的成熟发展及在儿科中的应用，内镜治疗对于缓解HP疼痛和并发症有确切疗效。有研究报道，在接受内镜治疗的HP患儿中，约64%的腹痛症状得到完全缓解，8l%腹痛症状减轻。在成人中，内镜治疗被认为是胰腺坏死和胰腺假性囊肿的首选治疗方法。但在儿童中始终将保守治疗放在首位，但来自国外专家的共识指出“建议在需要内镜引流时尽早进行内镜干预，但不鼓励将ERCP仅用于诊断目的”。根据我国2018年CP指南，对于存在胰管结石、胰管狭窄及梗阻患儿，推荐积极进行内镜治疗；对于CP反复发作（>3次/年）而无胰管结石、胰管狭窄儿童，可先行影像学评估后再行内镜检查予以诊断与治疗。本中心对16例、共行39次ERCP手术患儿进行观察，1年后随访所有患儿均未再出现胰腺炎发作，且体质量指数均较治疗前明显提高（P<0.05），充分证实了ERCP相关技术是一种微创、安全、有效的诊疗技术。 

5.3   外科治疗

HP患者经多次内镜下治疗后顽固性疼痛仍无法缓解，内镜治疗无法解除的胰管梗阻，胰腺坏死和胰腺假性囊肿等并发症内镜治疗无效时需要外科干预。外科术式主要包括胰管引流和胰腺切除两个方面，如胰空肠侧侧吻合术、胰腺部分切除术、全胰腺切除术、全胰腺切除术联合胰岛细胞自体移植术等。对于进行全胰腺切除术和胰岛细胞自体移植术患儿，需终身接受胰酶替代治疗，并且很有可能成为胰岛素依赖者，然而该手术方式已被证明可明显改善患者生活质量，且有效缓解疼痛。但目前缺乏儿科患者进行胰岛细胞自体移植术的标准，所以理想情况下，进行胰岛细胞自体移植术时需由儿科疼痛专家、外科医生、内分泌学家、胃肠病学专家和营养师等专家组成的多学科团队共同决定。 

6小结

HP是一种少见的常染色体遗传病，是儿童发生AP、ARP和CP的重要病因。临床上，高度怀疑HP时应进行基因检测明确诊断。儿童HP治疗可参照一般AP、CP治疗原则进行，营养、药物及内镜技术是其主要治疗手段，应重视个体化和多学科合作。对于HP患儿需定期随访并监测相应指标，有助于提高其生活质量及后期罹患胰腺癌的预防。对HP致病基因的不断深入研究有助于阐释其发病机制和研发基因靶向治疗手段。

全文下载

https://www.lcgdbzz.org/cn/article/doi/10.12449/JCp40833