NEJM：三针mRNA疫苗对新冠病毒感染有更好的保护作用

对严重急性呼吸系统综合症冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 疫苗有效性的证据主要来自对原始毒株和在 B.1.1.529 (omicron) 变体之前出现的变体的研究。 先前感染提供针对再感染的保护，但感染获得性和疫苗获得性对感染的保护会随着时间的推移而减弱。 6-9

最近的研究表明，接种疫苗对住院和死亡继续有效，但在预防确诊感染 和症状性疾病方面，对 omicron 的效果降低了。在一些研究中，已经报道了针对 omicron 感染的混合免疫估计值。但是，关于疫苗加强剂所赋予的保护水平和先前感染的时间，可获得的信息有限。

我们分析了加州惩教与康复部 (CDCR) 的数据，该部运营着美国加州监狱系统。监狱是 2019 年冠状病毒病 (Covid-19) 的特别危险的聚集场所，在大流行期间，这些场所发生了许多大规模疫情。2021 年 8 月下旬，CDCR 开始向犯人和工作人员提供第三剂（增强剂）mRNA 疫苗；到 2021 年底，在符合条件的人群中，77.9% 的犯人和 40.3% 的工作人员接种了加强针。 在 2021 年 1 月 10 日从犯人获得的化验阳性样本中，在 CDCR 系统中首次发现了 omicron 变体。此后不久，犯人和工作人员都发生了大规模疫情；这些暴发与全球范围内的 omicron 感染浪潮的时间一致。

我们使用从 2021 年 12 月 24 日到 2022 年 4 月 14 日收集的数据评估了在 omicron 爆发期间加利福尼亚州近 60,000 名被监禁者和 17,000 名监狱工作人员中确诊的 SARS-CoV-2 感染。我们的目标是估计授予的保护水平根据人们接受的剂量数量以及他们在观察期开始之前是否有先前记录的感染，通过 mRNA 疫苗预防感染。我们还估计了第三剂 mRNA 疫苗在有资格接受加强免疫的人群中的有效性。

研究设计和人口

我们采用回顾性队列研究设计。感兴趣的时期仅限于在 2021 年 12 月 24 日（在监狱系统中最初发现 omicron 变体后大约 2 周）和 2022 年 4 月 14 日期间，CDCR 系统中的 35 个监狱中的每个监狱发生的爆发阶段。如果在 14 天内在监狱中发现了三个以上相关的居民病例，CDCR 认为该监狱处于爆发阶段。在疫情爆发阶段，监狱对居民实施了修改后的运营、计划和服务，并对工作人员进行了强制检测，以最大程度地降低持续 Covid-19 传播的风险。 在监狱系统中检测到的 SARS-CoV-2 感染在这 16 周期间，加利福尼亚州的一般人群中主要是 omicron 变体。我们的研究分析了两个高风险人群：这些监狱的犯人和工作人员。

如果居民在爆发阶段开始时被关押在监狱，他们就有资格被纳入研究队列。为了关注工作场所暴露风险最高的惩教工作者，如果工作人员在拘留所或医疗保健岗位（不包括合同雇员）工作，如果他们经常与居民直接接触，如果他们在第一次工作在他们的监狱爆发阶段的一周，以及他们是否在爆发开始和数据审查日期之间至少工作了一半的天数。此外，为了减少对先前感染和疫苗接种状态进行错误分类的可能性，我们将研究队列限制在 2021 年 1 月 1 日之前被关押在 CDCR 监狱的居民，以及 2021 年 1 月 1 日之前受雇并工作过的工作人员2021 年期间始终在工作的人员。

研究人群

表格1、根据以前的感染和疫苗接种状态，基线犯人和工作人员的人口计数和加权特征。

图1、研究人群。

图 2、研究队列中的测试和案例

基线研究人群的加权特征见表 1。在符合研究队列纳入标准的 59,794 名犯人中，16.7% 在研究期间检测呈阳性，在符合纳入标准的 16,572 名工作人员中，30.3% 检测出在研究期间呈阳性（图 1 ）。纳入研究队列的人广泛代表了在研究期间任何时间被监禁的犯人总人口和在研究期间任何时间工作的工作人员总人口（表 S3）。每周测试人员的平均 (±SD) 次数在犯人中为 0.6±0.6，在工作人员中为 1.5±1.0（图 2 ）。在犯人中，共有 96 例住院治疗和 1 例死亡被评估为与 SARS-CoV-2 感染有关。没有工作人员的出现住院或死亡。

图 3、随着时间的推移，研究队列的疫苗接种和以前的感染状态。

近一半的犯人和三分之一的工作人员之前曾确诊感染，其中大部分发生在 delta 变体成为主要毒株之前（图 3）。在犯人中，从他们最后一次感染开始到监狱中爆发阶段开始的中位间隔为 393 天（四分位距，372 到 435）；在工作人员中，中位间隔为 367 天（四分位距，163 至 400）。

在仅接种两剂疫苗的人中，犯人自接种第二剂后的中位时间为 246 天（四分位距，127 至 294），工作人员为 205 天（四分位距，90 至 324）。在接种过三剂的人中，犯人接种第三剂后的中位时间为 35 天（四分位距，27 至 48 天），工作人员为 37 天（四分位距，13 至 55 天）。

疫苗接种的有效性和以前的感染对抗 OMICRON 感染

图 4、加利福尼亚州监狱居民和工作人员对 Omicron 感染的疫苗接种和既往感染有效性的调整估计。

在常住人口中，在没有已知先前感染的人群中，在 omicron 占主导地位的时期内，对已确诊的 SARS-CoV-2 感染进行疫苗接种的估计有效性（测量为 1 减去风险比）为 18.6%（95% 置信区间[CI]，7.7 至 28.1）对于仅接种两剂疫苗的人来说，40.9%（95% CI，31.9 至 48.7）对于接种三剂的人（图 4）。在未接种疫苗的犯人中，在 delta 优势期之前感染的人群中，估计感染赋予的抗感染有效性为 27.5%（95% CI，14.8 至 38.4）和 38.3%（95% CI，6.5到 59.3) 在Delta占主导地位期间被感染的人中。在Delta优势期之前被感染的犯人中，接种两剂疫苗的估计有效率为 51.2%（95% CI，41.5 至 59.2），接种三剂疫苗的估计有效率为 57.7%（95% CI，50.8 至 63.6） ;在 delta 占主导地位期间的感染者中，估计有效率分别为 68.7%（95% CI，38.5 至 84.1）和 84.6%（95% CI，70.7 至 91.9）。

对犯人和工作人员数据的分析得出的估计表明，疫苗接种和既往感染的相对有效性水平总体上是一致的（图 4 ）。然而，在未曾感染过疫苗的工作人员中，疫苗接种的有效性估计水平高于未曾感染过的犯人，在接种过两种疫苗的工作人员中估计为 40.1%（95% CI，34.0 至 45.6）在接受三剂的人中，72.1% (95% CI, 67.2 to 76.2)。

在未接种疫苗的工作人员中，在 delta 优势期之前发生的感染的估计有效率为 16.3%（95% CI，8.1 至 23.7），而在 delta 期之前发生的感染的估计有效率优势为 48.9%（95% CI，41.6 至 55.3）。在Delta优势期之前感染过的工作人员中，两剂疫苗的估计有效率为 55.8%（95% CI，49.6 至 61.2），三剂疫苗的估计有效率为 77.6%（95% CI，71.7 至 82.2）；在 delta 占主导地位期间的感染者中，估计有效率分别为 83.2%（95% CI，77.7 至 87.4）和 87.9%（95% CI，76.0 至 93.9）。

第三剂加强针的有效性

在我们的初步分析中，相对于个人在暴发阶段开始时的状态估计了对感染的保护，分析包括有资格接受加强免疫的人和没有资格接受加强免疫的人。在这项分析中，与两剂相比，在有资格接受加强免疫的犯人中，第三剂的估计有效性为 27.4%（95% CI，19.9 至 34.2），而此前未曾感染的犯人为 13.3 %（95% CI，3.2 至 22.3）在Delta优势期之前被感染的人群中，50.7%（95% CI，-42.0 至 82.9）在Delta优势期之前被感染的人群中。在工作人员中，第三剂的估计有效率为 53.4%（95% CI，46.7 到 59.3），在那些之前没有感染过的人中，49.2%（95% CI，35.0 到 60.3）在之前感染过的人中delta 优势时期，而在 delta 优势时期感染的人中有 28.0%（95% CI，-33.0 到 61.0）。

在我们的二次分析中，根据接种日期与第三剂疫苗接种日期匹配加强的人与有资格接种第三剂但未接受第三剂的对照，犯人中第三剂的估计增量有效性为25.0%（95% CI，16.6 至 32.5）在不知道既往感染的人群中，46.4%（95% CI，38.3 至 53.4）在 delta 优势期之前被感染的人群中（表 S5B）。在工作人员中，第三剂的估计增量有效性在没有已知先前感染的人员中为 57.9%（95% CI，48.4 至 65.7），在已感染的人员中为 57.7%（95% CI，46.2 至 66.7）在Delta主导时期之前。无法估计在 delta 占主导地位期间感染的人的增量有效性，因为在接受第三剂的人中没有记录到感染。

敏感性分析

使用未调整权重和修整程度较高的权重得出的估计值与主要分析的估计值没有明显不同，从针对 mRNA 疫苗类型调整的替代模型规范得出的估计值也没有明显不同。对包括更近期感染的扩大样本的分析产生的有效性估计值略高于对先前感染发生在三角洲主导时期的人的初步分析。当排除不符合第三剂接种条件的人时，对已接种两剂疫苗的人的有效性估计值略低于初步分析的估计值。使用倾向评分模型得出的估计值包括一组扩展的协变量，产生的有效性估计值与主要分析的估计值相似。

讨论

对于接触史的几种组合，犯人的有效性估计值低于工作人员人口。尽管CDCR 在这两个人群中实施了广泛的检测计划，但在犯人中进行的检测既不是常规的也不是强制性的。未检测到的先前感染可能导致对犯人有效性估计的稀释，因为在研究期间可能对感染的确定不足。员工在工作中和工作之外也更有能力进行保护行为，例如戴口罩和保持社交距离。在 omicron 变体出现之前保持未感染的工作人员可能反映了从事更高程度保护行为的亚群；这种情况也可以解释人口估计数之间的一些差异。

在这项研究中，在有关感染和疫苗获得性免疫对 omicron 变体的信息以及有关先前感染时间的信息的背景下检查了疫苗的有效性。该研究具有显著优势。首先，我们针对所研究的高危人群中的每个成员使用了有关疫苗接种状态和关键 Covid-19 结果的详细每日信息。这些数据使我们能够调整关键的潜在混杂因素，以及人口统计等 相关的特征。其次，两个不同人群的大样本量使我们的估计具有相对较高的精度，尽管人群之间在生活状况方面存在差异，但对两个人群的相对有效性水平的估计相似这一事实是值得注意的，测试程序和人口统计特征。

我们的研究也有一些局限性。尽管使用了各种协变量——包括与疫苗接受和既往感染风险相关的变量——来平衡基线特征，但仍可能存在残留的混杂因素。犯人和工作人员之间的疫苗接种情况和先前感染的发生率各不相同。两个人群之间感染风险的差异可能部分反映了疫苗与先前感染水平和时间的复杂相互作用。此外，CDCR 进行了有限的病毒测序和分子检测，因此我们无法将变异的影响与时间减弱分开，也无法确认在研究期间观察到的所有病例都是微米级感染。

研究期间犯人和工作人员的不同测试计划和暴露也可能引入了混淆，尽管一些结果提供了保证。首先，尽管工作人员的检测在疫苗接种和以前的感染状态方面不一致，但几乎所有工作人员每周至少接受一次检测（平均值范围，每周 0.9 到 2.0 次检测），这提供了相对完整的病例检测。其次，尽管对犯人的检测不是常规的、随机的或强制性的，但在疫苗接种和以前的感染状态（平均值范围，每周 0.5 到 0.7 次检测）之间的检测相对一致。第三，重要的是要注意，这两个人群中分层分析的相对有效性水平之间的一致性提供了一些信心，即与测试实践的变化相关的偏差可能不是主要问题。

有几个额外的限制值得一提。我们对有效性的估计侧重于确诊感染，而不是其他重要结果，如症状感染或严重疾病。在我们的样本中，住院和死亡的发生率太低，无法支持根据所分析的疫苗和既往感染史的组合对这些结果进行严格分析，并且在研究期间症状报告不可靠。 在二级分析中，我们也无法估计在 delta 盛行期间感染过第三剂的人的有效性。最后，我们的结果对监狱、其他监狱、其他高风险人群（例如疗养院的居民和卫生保健工作者）和低风险人群的普遍性是未知的。

原始出处：

Protection against Omicron from Vaccination and Previous Infection in a Prison System. NEJM, DOI: 10.1056/NEJMoa2207082