Blood：Menin抑制剂治疗特定突变急性髓系白血病

UBTF基因串联重复异常（UBTF-TD）是一种在急性髓系白血病（AML）中出现的基因组改变，这种基因组改变与较差的临床预后相关。先前的研究表明，UBTF-TD AML的基因表达谱类似于NUP98重排和NPM1突变的AML，比如HOX基因的表达失调。但UBTF-TD如何驱动白血病发生的分子机制仍不清楚。

近日，来自美国圣裘德儿童研究医院病理学系的 Juan M. Barajas 等人在 Blood 发表题为 Acute myeloid leukemias with UBTF tandem duplications are sensitive to Menin inhibitors 的文章，证明UBTF-TD白血病细胞的基因定位，并发现其对Menin抑制剂SNDX-5613敏感，用这种小分子药物处理可导致体内和体外肿瘤生长显著降低、髓系分化和UBTF-TD白血病相关的转录组特征的消除。

该研究采用转录组和表观基因组分析，发现UBTF-TD与KMT2A和Menin共同定位于HOX基因，以及其他在UBTF-TD AML中异常表达的基因处。野生型的UBTF蛋白定位于基因组的rDNA区域；与野生型蛋白相比，异常的UBTF-TD蛋白不仅保持与rDNA区域的基因组定位，还与UBTF-TD髓系恶性肿瘤中常见的失调的基因组靶点（如HOXA/HOXB基因簇和MEIS1）共定位。这表明UBTF-TD是一种获得新功能的改变,导致误定位到UBTF-TD白血病中被失调的基因组位点。（如下图1-2）

使用可降解UBTF-TD的蛋白降解系统，研究者证明髓系细胞系的干性和增殖力，以及白血病细胞系转录特征都依赖于UBTF-TD持续定位于染色质上。（如下图3-4）

最后，研究者证明UBTF-TD白血病细胞对Menin抑制剂SNDX-5613敏感，用这种小分子药物处理可导致体内和体外肿瘤生长显著降低、髓系分化和UBTF-TD白血病相关的转录组特征的消除。这些发现为这种高危AML亚型提供了一个可行的治疗策略。（如下图5-6）

该研究的局限性在于仅测试了有限数量的UBTF-TD AML样本,更大规模的研究有待开展。此外，UBTF-TD如何与KMT2A和Menin相互作用调控靶基因的分子机制还有待阐明。但是UBTF-TD AML较差的预后，期待该研究的成果可以早日转化到临床，让这部分患者也受益于Menin抑制剂的治疗。