粪便移植后患者死亡，NEJM全新文章公布细节！
2019-11-01 医咖会 医咖会
2019年6月13日，美国FDA发布通告称，因为接受了含有耐药细菌的粪便移植，两名患者发生严重感染，其中一名患者死亡。10月30日，NEJM在线连发三篇“粪便移植”相关文章，在《Drug-Resistant E. coli Bacteremia Transmitted by Fecal Microbiota Transplant》一文中，研究者详细描述了事件的经过以及两名患者的疾病发展和诊治过
10月30日，NEJM在线连发三篇“粪便移植”相关文章，在《Drug-Resistant E. coli Bacteremia Transmitted by Fecal Microbiota Transplant》一文中，研究者详细描述了事件的经过以及两名患者的疾病发展和诊治过程。
引言
既往报道中，FMT相关的不良事件比较罕见，安慰剂对照试验尚未报道过严重不良事件。本次NEJM文章报道的这两个病例，来自两个不同的临床试验，患者在接受粪便移植后，发生了产ESBL大肠杆菌菌血症（ESBL，超广谱β-内酰胺酶），一名患者最终死亡。这两名患者的粪便供体是同一个人。
患者1
2019年3月和4月，该患者在3周内接受了5次治疗，共服用了15个FMT口服胶囊。在接受FMT之前、过程中和3周后，患者还使用了利福昔明以预防肝性脑病。在最后一次接受FMT（2019年5月）后17天内，患者一直未发现不良反应，之后就开始发热（38.9℃）和咳嗽。
胸片发现肺部浸润，给予左氧氟沙星治疗肺炎。患者两日后病情未改善，初次就诊时采集的血培养中发现有革兰氏阴性杆菌。开始用哌拉西林-他唑巴坦治疗。
起始抗生素治疗4天后进行诊断性穿刺，腹水检查的结果不符合自发性细菌性腹膜炎，腹水细菌培养无发现。血培养发现的细菌被鉴定为产ESBL大肠杆菌。患者改用碳青霉烯治疗，完成14天疗程的美罗培南治疗（住院），之后是厄他培南（门诊）。完成抗菌治疗以来，患者病情一直保持稳定。
患者2
这是一名骨髓增生异常综合征的73岁男性，接受了同种异体造血干细胞移植。患者在干细胞输注后第3天和第4天接受了环磷酰胺以预防移植后移植物抗宿主病，在第5天使用西罗莫司和霉酚酸酯。
该患者参加了一项2期试验，在造血干细胞移植之前和之后服用了FMT口服胶囊（NCT03720392）。在干细胞移植之前的第4天和第3天，患者服用了15个FMT胶囊。
因患者对氟喹诺酮类药物过敏，在干细胞移植前的1天给患者预防性使用了头孢泊肟，以最大程度降低革兰氏阴性菌血症的风险。
干细胞输注后的第5天（即最后一次FMT后的第8天），患者开始发烧（39.7℃），精神状态改变。抽血进行菌培养，并迅速开始使用头孢吡肟治疗发热性中性粒细胞减少症。
当天晚上，患者出现缺氧和呼吸困难，转至ICU进行插管和机械通气。初步血培养表明有革兰氏阴性杆菌。抗生素治疗方案扩大到包括美罗培南。尽管采取了最大的支持措施，患者病情持续恶化，两天后死于严重的败血症。血培养的最终结果为产ESBL大肠杆菌。
展开调查
这两名患者出现了相同耐药模式的菌血症，不得不让人怀疑。通常来讲，研究者会将所有批次的FMT胶囊冷冻，以备将来分析之用。研究者确认了患者1和患者2是从同一个供者的同一个批次中接受了FMT胶囊。
通过培养确定，这个供体三个批次的粪便胶囊中均含有产ESBL大肠杆菌。对患者1和患者2接受FMT之前的冷冻粪便样本进行检查，产ESBL微生物检查结果呈阴性。工作人员对患者血液样本和供体粪便样本分离出的产ESBL大肠杆菌，进行了基因组测序，结果提示患者和供体的细菌具有高度的遗传相关性。
一共有22位患者接受了该供体的FMT胶囊，上述两个临床试验中有6名患者（包含这2位患者在内），还有16位患者接受FMT治疗复发性或难治性艰难梭菌感染。两个临床试验中的患者，可获得其接受FMT之前的粪便样本，均未发现ESBL阳性菌。另外16名患者，没有FMT前的样本。
研究者与所有相关患者联系，并使用ESBL选择性培养基进行粪便筛查。部分患者的菌培养结果呈阳性，但还未发生明显异常。
讨论
这两个病例是通过FMT传播的细菌引起的菌血症。研究者在供体筛查方案中（见下图）将产ESBL微生物作为常规检测之前，该供体就已经捐献了粪便。目前，研究者尚未在其他受体中发现相关的感染并发症。
表. 粪便移植的供体筛查方案（2018年）
这两名患者本身也存在菌血症的危险因素。晚期肝硬化患者由于肠道通透性增加，网状内皮系统功能受损和门体分流，增加了细菌移位的风险。同种异体造血干细胞移植后的早期，患者也处于肠道微生物感染的风险中。
这些严重不良事件已迅速上报给了FDA和监督机构审查委员会。试验已被暂停，FDA在官网上发布了警告，并要求在FDA监督下，对进行FMT的人员进一步筛查。
需要对FMT研究的风险和益处进行持续性评估，还需要继续努力改善供体筛选，以限制可能导致不良感染事件的微生物传播。
更多阅读：粪便移植的供体筛查
在NEJM发表的另外一篇文章《Donor Screening for Fecal Microbiota Transplantation》中，介绍了FMT的供体筛查流程以及捐献者合格率。
大体来讲，筛查分为4个阶段。
第1阶段，捐献者完成在线预筛查调研，以评估整体身体状况和传染性疾病风险，以及确定是否有符合排除标准的情况，例如肥胖和吸烟都属于排除标准。
第2阶段，符合条件的捐献者完成200项临床评估和当面评估，以排除传染性疾病和潜在微生物介导疾病的风险因素，由受过培训的护士或医生进行，并有一名内科专家监督。包括胃肠道、自身免疫、过敏、代谢、神经系统和精神疾病等等。
第3阶段包含粪便和鼻腔的细菌筛查，第4阶段包括血清学检查。
从2014年2月到2018年4月，对15317名连续捐献者候选人进行了评估。在第1阶段，10046名候选人（66%）被筛掉；第2阶段又筛掉了4700人（89%）；第3阶段的粪便和鼻腔检查筛掉了166人（29%）；第4阶段血清学检查筛掉了19人（5%）。
最终共有386名参与者符合捐献条件，合格率仅为3%。从这里可以看出，健康且符合条件的捐献者是不容易找到的。
参考文献
1. NEJM. October 30， 2019. DOI： 10.1056/NEJMoa1910437
2. NEJM. October 30， 2019. DOI： 10.1056/NEJMc1913670
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