抗流感“新星药”——玛巴洛沙韦儿童适应症在华获批！儿童患者迎来福音

2023年3月21日，罗氏抗流感创新药玛巴洛沙韦获得中国国家药品监督管理局正式批准，用于治疗既往健康的成人和5岁及以上儿童单纯性甲型和乙型流感患者，或存在流感相关并发症高风险的成人和12岁及以上儿童流感患者。此次玛巴洛沙韦儿童适应症的获批，为儿童流感患者提供了全新的治疗选择，更好地减轻流感患儿疾病负担。

独特创新作用机制可更早阶段打断病毒周期

2021年4月，玛巴洛沙韦已在我国获批用于治疗12周岁及以上单纯性甲型和乙型流感患者，包括既往健康的患者以及存在流感并发症高风险的患者，获批仅八个月后，玛巴洛沙韦被纳入国家医保目录。玛巴洛沙韦是20年来首个获批的具有创新作用机制的抗流感药物，全程只需口服1次，即可在1天左右停止病毒排毒，缩短传染期并快速缓解发热及全身酸痛等流感症状，减少传播风险。相较其他抗流感病毒药物，玛巴洛沙韦全程1次使用更方便，避免了儿童患者漏服拒服所导致的因剂量不足造成的疗效影响，提高了患者的依从性。同时其起效更快，实现即诊即治，避免患儿持续高烧反复就诊的困扰。

目前，玛巴洛沙韦已在70多个国家被批准用于治疗流感，并在多个国家实现了儿童患者人群的覆盖。玛巴洛沙韦是一款创新的帽状结构依赖性核酸内切酶抑制剂，在进入体内后经芳基乙酰胺脱乙酰酶（AADAC）水解生成具有抗流感病毒作用的活性成分-巴洛沙韦。巴洛沙韦通过与Cap-依赖性核酸内切酶结合，阻断病毒mRNA的合成，从而抑制病毒增殖，发挥抗病毒作用。相对其他抗流感药物，核酸内切酶抑制剂在阻断流感病毒的复制周期中起作用的点位更提前，因而可以在更短时间里起效。

图1：玛巴洛沙韦—阻止病毒RNA复制，抑制宿主细胞中新病毒生成及存留

疗效显著，安全性好，凸显优势地位

流感是一种可造成严重后果的传染病，对公众健康构成重大威胁，其中甲型和乙型流感病毒易引起流行。季节性流感在全球每年导致300万到500万例重症病例、29万到65万人死亡。儿童是流感病毒的高危人群，每年儿童流感罹患率约为20%-30%，在高流行季节儿童感染率可高达50%左右，5~9岁年龄段的儿童感染率最高，据统计，在全球92个国家中，每年约有9243-105690例儿童因流感导致死亡。 

MINISTONE-2研究是在1-12岁患者中开展的比较玛巴洛沙韦与奥司他韦的III期、随机、双盲研究。研究结果显示：玛巴洛沙韦在儿科患者中具有良好耐受性且有效。在该项研究中，玛巴洛沙韦与奥司他韦缓解流感体征和症状的时间相当，且不良事件（AE）数量发生更少，呕吐率更低，提高了患儿的生活质量，更好地保障了患儿的安全。（最常见的不良事件为呕吐，发生率分别为玛巴洛沙韦组6.1%VS奥司他韦组15.5%；与药物相关的不良事件发生率：玛巴洛沙韦2.6%VS奥司他韦8.6%）。同时，与奥司他韦相比，玛巴洛沙韦的病毒排毒停止时间缩短了两天以上（玛巴洛沙韦24.2小时VS奥司他韦75.8小时）。 

图2：玛巴洛沙韦具有良好耐受性，且AE数量少于奥司他韦，呕吐率更低

最新一项网络荟萃分析（NMA）进行了系统性文献综述，进行了包括22项试验的NMA，以比较玛巴洛沙韦与其他抗病毒药物的疗效和安全性。研究分析显示与其他抗病毒药物相比，玛巴洛沙韦降病毒滴度更快，可有效地预防疾病传播。通过阻断流感传播，早期使用玛巴洛沙韦治疗可减少人群流感感染率。而且，相比于奥司他韦等神经氨酸酶抑制剂，玛巴洛沙韦在每纳米摩尔浓度下使甲乙流病毒的产率降低2-3Log₁₀TCID₅₀/mL，即在相同的药物浓度下，相比于奥司他韦等，玛巴洛沙韦抑制甲乙流病毒更多，从而降低了病毒对患者身体的侵害。此外，玛巴洛沙韦在H7N9禽流感感染存活率和降病毒滴度方面也优于奥司他韦。

图3：奥司他韦治疗开始后病毒感染性的变化。结果为奥司他韦治疗开始前（第0天）

和奥司他韦治疗开始后（第1-5天）从咽喉采集的样本的平均病毒滴度 (SD)

新适应症获批或引发新的竞争格局 

因玛巴洛沙韦具有“疗效突出、见效快、仅需用药一次”等优点，获得如此有潜力的一款首仿药，对任何公司来说自然是好事一桩。尽管原研玛巴洛沙韦片及其活性成分受专利的保护有效期直至2031年9月21日，但专利并非不可挑战。玛巴洛沙韦在国内获批不过三个月，石药欧意即递交了仿制药上市申请。自2021年7月以来，罗氏多次就知识产权问题和石药欧意沟通，并发布《针对石药集团欧意药业有限公司玛巴洛沙韦片仿制药获批事宜的声明》，于2022年10月提起专利链接诉讼。专利诉讼的最终结果如何，还得看双方法务部门的实力博弈。值得注意的是，原研玛巴洛沙韦片新适应症的获批，在未来的流感药市场竞争中，或引发新的竞争格局。

参考文献

[1]玛巴洛沙韦片说明书.核准日期：2021年04月27日.

[2]Davis et al. Virology J 2014.

[3]Eisfeld et al. Nat Rev Microbiol 2015.

[4]Yuan et al. Sci Rep 2016; 4. Kawaguchi et al. ESWI 2017.

[5]World Health Organization. Influenza (seasonal). [Internet; cited December 2022]. Available from: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/influenza-(seasonal).

[6]Iuliano AD, et al. Lancet. 2018;391(10127):1285-1300.

[7]Baker.OPTIONS X. 2019.

[8]Taieb V, et al. Curr Med Res Opin. 2019 Aug;35(8):1355-1364.

[9]Hayden Frederick G, et al. N Engl J Med, 2018, 379: 913-923.

[10]Jiang Y, et al. J Med Virol. 2022 Jun 30. doi: 10.1002/jmv.27969. Online ahead of print.

[11]Noshi Takeshi, et al. Antiviral Res, 2018, 160: 109-117.

[12]Taniguchi Keiichi, et al.Sci Rep, 2019, 9: 3466.