Gut：上海交通大学洪洁/陈豪燕/刘瑞欣发现FTO在溃疡性结肠炎中起重要作用

肠道上皮细胞（IECs）中RNA N6-甲基腺苷（m⁶ A）修饰的解除影响肠道免疫细胞并导致肠道炎症。然而，脂肪质量和肥胖相关蛋白（FTO），m⁶ A去甲基化酶之一，在溃疡性结肠炎(UC)患者中的功能仍不十分清楚。

2023年9月21日，上海交通大学洪洁、陈豪燕及刘瑞欣共同通讯在Gut（IF=25）在线发表题为“Disruption of CerS6-mediated sphingolipid metabolism by FTO deficiency aggravates ulcerative colitis”的研究论文，该研究发现FTO缺乏破坏CerS6介导的鞘脂代谢可加重溃疡性结肠炎。该研究在UC患者的内部队列和外部队列中发现了FTO下调。DSS处理下，Fto^{flox/ flox}；Villin-cre小鼠肠道菌群失调，促炎巨噬细胞浸润增加，Th17细胞分化增强。

FTO缺乏导致编码神经酰胺合成酶基因CerS6的m⁶ A修饰增加，mRNA稳定性降低，导致CerS6下调，S1P在IECs中积累。随后，IECs分泌S1P触发促炎巨噬细胞分泌血清淀粉样蛋白A蛋白1/3，最终诱导Th17细胞分化。此外，通过生物信息学分析和实验验证，作者发现FTO表达较低的UC患者可能对vedolizumab治疗有更好的反应。总之，FTO下调通过降低CerS6表达促进UC，导致IECs中S1P积累增加，并通过m⁶A依赖机制加重结肠炎。UC患者较低的FTO表达可能会增强他们对维多单抗治疗的反应。

炎症性肠病(IBD)是指一组原因不明的慢性炎症性疾病，包括溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)。UC患者患结肠癌的风险更高UC的发展受个体遗传易感性、环境因素和表观遗传调控等多种因素的影响。近年来的研究强调了表观遗传调控在UC发病机制中的重要作用。

m⁶ A是一种广泛分布且丰富的mRNA表观遗传修饰，在热休克反应、细胞分化和RNA代谢等多种生物过程中发挥重要作用。mRNA的m⁶ A修饰是由甲基转移酶复合物催化的，该复合物主要由三个转录因子组成：甲基转移酶样3 (METTL3)、METTL14和Wilms ' tumor 1- associated protein (WTAP)。这种修饰被两种去甲基化酶去除：脂肪质量相关和肥胖相关蛋白(FTO)和AlkB同源物5 (ALKBH5)。各种研究表明，m⁶ A修饰参与UC的发病机制。具体来说，敲除T细胞中的METTL14会导致Treg细胞的失调和自发性结肠炎。此外，Treg细胞中Foxp3介导的METTL3缺失增加了Th1和Th17的应答然而，其他m⁶ A修饰成员在UC进展中的作用尚不清楚。

机理模式图（图源自Gut）

神经酰胺合成酶6 (CerS6)在肠道和免疫系统中高度表达，是一种优先生成C₁₆ -神经酰胺的酶不同疾病模型的CerS6缺陷小鼠表现出不同的病理形态。一方面，缺乏CerS6会加重小鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)，另一方面，缺乏CerS6会减少饮食性肥胖模型中巨噬细胞的浸润。鞘脂代谢已被证明在结肠炎中发挥作用，生物活性脂质鞘脂素-1-磷酸(S1P)正成为一种新的治疗靶点。

一般来说，S1P水平受两种酶(Sphk1和Sphk2)的活性调控，这两种酶催化鞘氨醇磷酸化，或者通过控制鞘氨醇的量来调节在神经酰胺合成酶家族(CerS1-6)中，有报道称Cers2和Cers6可调节大脑、衰老胃平滑肌细胞和葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导的炎性结肠中的鞘氨醇水平。然而，m⁶ A修饰是否会影响神经酰胺和S1P的平衡尚不清楚。

该研究检测了m⁶ A修饰在UC患者中的参与，并发现了FTO的保护作用，这对UC具有重要的生物学、机制和临床意义。作者研究了FTO介导的m⁶ A修饰在表观遗传稳定CerS6(一种参与鞘脂代谢的必需酶)中的作用，强调了m⁶ A外转录组修饰在UC和鞘脂代谢中的关键作用。该研究对UC患者的临床管理具有实际意义，并有可能为临床试验提供新的创新方法。评估FTO表达水平和鞘脂代谢水平对于使用生物制剂和S1PR调节剂有效管理UC患者至关重要。

原文链接：

https://gut.bmj.com/content/early/2023/09/20/gutjnl-2023-330009