Nature Neuroscience：新型铁死亡调节因子，诱导小胶质细胞死亡，进而诱发神经退行性疾病

众所周知，多细胞生物在发育过程中，存在着多种预定的、受到精确控制的细胞程序性死亡，例如细胞凋亡（Apoptosis）、程序性坏死（Necroptosis）、细胞焦亡（Pyroptosis），以及铁死亡（Ferroptosis）等。

铁死亡是2012年由哥伦比亚大学 Brent. R. Stockwell 实验室发现的一种铁依赖性的新型细胞程序性死亡方式，由过度堆积的过氧化脂质（peroxidized lipids）诱导发生，其形态特征，作用方式以及分子机制与其他程序性死亡方式截然不同。

此前，神经科学家们就注意到了铁失调与包括帕金森病（PD）、多发性硬化症（MS）等多种神经退性疾病之间存在联系。具体来说，与这些疾病相关的大脑区域通常被富含铁的小胶质细胞所占据。

虽然铁失调和神经退行性疾病之间的联系已被充分证明，但铁的积累是如何影响小胶质细胞和神经退行性疾病的，目前还不十分清楚。

近日，全球著名医药健康企业赛诺菲（Sanofi）的研究人员在神经科学领域顶级学术期刊 Nature Neuroscience 上发表了题为：Microglia ferroptosis is regulated by SEC24B and contributes to neurodegeneration 的研究论文。

这项研究表明，小胶质细胞容易受到铁死亡影响，从而导致神经退行性疾病。

具体来说，小胶质细胞对铁高度敏感，易受铁死亡影响。此外，铁过载导致小胶质细胞转录状态的显着转变，这与在帕金森病患者死后的大脑小胶质细胞中发现的转录组特征重合。该研究还通过全基因组CRISPR筛选发现了新的铁死亡调控因子——囊泡转运基因SEC24B。

此外，研究团队还进行了小分子筛选，确定了小胶质细胞铁死亡的抑制剂，并表明小分子药物可能是缓解神经退行性疾病中铁死亡的可行策略。

该论文的通讯作者 Timothy Hammond 博士表示，多年来，我们已经知道铁在帕金森病、多发性硬化症和其他神经退行性疾病影响的大脑区域积聚。使用核磁共振成像就能够在患者身上看到这一现象，研究也显示铁含量会在这些疾病的过程中增加。对多发性硬化症患者的研究显示他们的大脑小胶质细胞出现铁失调。

铁死亡（Ferroptosis）是2012年发现的一种铁依赖性的新型细胞程序性死亡方式，由过度堆积的过氧化脂质（peroxidized lipids）诱导发生在这项最新研究中，研究团队推测富集了铁的小胶质细胞易发生铁死亡，这可能在神经退性疾病中发挥作用。因此，研究团队聚焦于小胶质细胞中的铁积累是如何影响这些细胞的功能和健康。

该论文的第一作者 Sean Ryan 此前开发的人iPSC三元培养系统，其中包括人iPSC来源的小胶质细胞、星形胶质细胞和神经元，这是人类大脑中的三种主要细胞类型。在这一三元培养系统中，研究团队利用单细胞转录组学技术，发现了小胶质细胞对铁有着高度反应，也容易受到铁死亡的影响。

人iPSC来源的三元培养物的免疫荧光图像，包括小胶质细胞（红色）、神经元（绿色）和星形胶质细胞（紫色），细胞核则被染成蓝色。这些培养物被用来揭示铁过载和铁死亡在神经退行性疾病的小胶质细胞中的作用

此外，研究团队还发现，铁过载会导致小胶质细胞的转录状态发生变化，这与在死亡的帕金森病（PD）患者脑组织中的小胶质细胞中观察到的转录组特征重合。

当从三元培养系统中移除小胶质细胞后，研究团队观察到系统中铁诱导的神经毒性显着减缓。为了阐明调节小胶质细胞铁死亡机制，研究团队进行了全基因组CRISPR筛选，并确定了新的铁死亡调控因子——囊泡转运基因SEC24B。

这些研究表明了小胶质细胞对铁过载的反应在神经退行性病变中发挥着至关重要的作用。

最后，研究团队还进行了小分子化合物筛选，并确定了几个可以预防小胶质细胞铁死亡的候选化合物，其中包括HIF-1α抑制剂BAY 87-2243，该抑制剂目前正处于癌症治疗的1期临床试验中，此外，该抑制剂也是获得FDA批准的抗氧化剂。

总的来说，这项研究确定了含铁小胶质细胞在神经退行性疾病中的关键作用，并表明这些细胞不仅是潜在疾病过程的副产物，而且还可能导致疾病进展和神经退行性疾病。这是显示含铁的小胶质细胞如何导致帕金森病以及其他神经退行性疾病的第一批研究成果。这项研究可能为这些神经退行性疾病的预防和治疗铺平道路。

该论文的通讯作者 Timothy Hammond 博士，我们相信小胶质细胞实际上是在试图通过吸收过量的有毒的铁并安全地储存，从而保护神经元。但随着时间的推移，小胶质细胞会变得不堪重负并死亡，进而释放其储存的铁，导致神经元也死亡，最终诱发神经退性疾病。这也提示了我们，必须小心地针对小胶质细胞进行治疗，因为它们有很多有益活动，但如果我们能找到一种有针对性的方法，这可能是帕金森病等铁失调相关疾病研究的转折点。

原始出处：

Ryan， S.K.， Zelic， M.， Han， Y. et al. Microglia ferroptosis is regulated by SEC24B and contributes to neurodegeneration. Nat Neurosci 26， 12–26 (2023). https：//doi.org/10.1038/s41593-022-01221-3.