Nature：为何男性的脑子更大？大脑类器官研究揭示雄性激素发挥关键作用

类器官（Organoids）是一种基于3D体外细胞培养系统建立的与体内组织或器官高度相似的一种模型，能最大程度模拟人体器官，是促进个体疾病研究和个性化治疗的强大系统。类器官的3D培养最早可以追溯到1907年，直到2009年，Hans Clevers 等人使用来自小鼠肠道的成体干细胞培育出首个肠道类器官，开创了类器官研究的时代。这项新兴技术提高了药物用于临床前治疗和模拟器官复杂性的可转化性，为人类疾病建模、组织工程、药物开发、诊断和再生医学提出了许多新的可能。

男性和女性大脑差异的生物学基础一直难以在人类身上得到阐明。男性和女性大脑的最显着形态差异是大小不同，平均而言，男性的大脑要比女性更大，但我们对这种差异产生的机制仍然未知。

而类器官技术的成熟，尤其是大脑类器官的成功构建，为解开男女大脑差异之谜带来了前所未有的机会。

2022年1月，英国剑桥分子生物学实验室的研究人员在国际顶尖学术期刊 Nature 上发表了题为：Androgens increase excitatory neurogenic potential in human brain organoids 的研究论文。

该研究通过人脑类器官模型，发现雄性激素（Androgen）增加了放射状胶质细胞（radial glia）增殖，导致发育过程中兴奋性神经元的产生增加，这可能解释了为什么男性和女性的大脑大小存在明显差异。这项研究也代表了朝着了解人类性别相关大脑差异的起源迈出了一大步。

人类大脑类器官，是研究大脑发育过程中神经祖细胞行为和神经发生（这是成人大脑大小的基础）的可靠模型。

研究团队构建了男性和女性的大脑类器官，然后通过雄性激素（睾酮和二氢睾酮）和雌性激素（雌二醇）处理，以研究性激素对大脑神经祖细胞行为和神经发生的可能作用，并以此揭示大脑大小的性别差异的原因。其中，二氢睾酮是一种强效雄性激素，与睾酮不同的是，二氢睾酮不能在细胞内转化为雌性激素雌二醇。

实验结果显示，不管是男性大脑类器官，还是女性大脑类器官，这两种雄性激素中的任何一种都能够增加中间前体细胞（intermediate progenitors）的数量增加，而这是产生兴奋性皮层神经元的基底细胞。但这种效应在雌性激素雌二醇中并不存在。

研究团队进一步使用谱系追踪技术检查了仅二氢睾酮对放射状胶质细胞（radial glia）的影响，这是产生基底祖细胞的神经干细胞，结果显示，二氢睾酮能增加放射状胶质细胞的增殖分裂。这些研究表明，雄激素能够特异性增加放射状胶质细胞的增殖，导致发育过程中兴奋性神经元的产生增加。

接下来，研究团队想确定雄性激素首条是否是通与雄性激素受体（AR）结合发挥了这种促增殖作用，实验结果显示，在雄性激素受体组成性激活的类器官中，雄性激素使放射状胶质细胞增殖增加了60%，而在雌性激素受体组成性激活的类器官中，雄性激素并未增加放射状胶质细胞的增殖。

为了探索雄性激素信号转导的下游效应，研究团队使用 RNA 测序（RNA-Seq）来检测二氢睾酮处理后类器官模型中的差异表达基因。检测结果和功能验证实验显示，组蛋白去乙酰化酶（HADC）和 mTOR 在雄激素诱导的神经祖细胞增殖中发挥重要作用。

在这项类器官研究中，雄性激素治疗并未增加兴奋性神经元的数量，研究团队推测，持续的雄性激素治疗可能使神经祖细胞处于增殖状态。为了验证这一点，他们对大脑类器官进行了二氢睾酮持续处理18天，再过了17天后，研究团队发现神经元数量有所增加。生长曲线模型预测，这种神经发生的变化将使成人大脑中兴奋性神经元的数量增加9.4%，在人类成年男女中，男性大脑中平均兴奋性神经元比女性高出9.8%，这两个数字非常接近了。这些结果表明，雄性激素能够让神经祖细胞处于增殖状态，并增加兴奋性神经元数量。

总的来说，这项在人类大脑类器官中的研究表明，大脑发育过程中的雄性激素信号会增加放射状胶质细胞增殖，并导致大脑兴奋性神经元数量增加。该通路通过 HDAC 活性和 mTOR 信号转导介导，并且可能解释了人类男性和女性大脑大小差异的机制。

原始出处：

Kelava， I.， Chiaradia， I.， Pellegrini， L. et al. Androgens increase excitatory neurogenic potential in human brain organoids. Nature 602， 112–116 (2022). https：//doi.org/10.1038/s41586-021-04330-4.