个人观点：总说浸润性腺癌叶切才放心，来看看这个研究的结果

前言：临床上最常见的肺结节患者不放心的情况有以下几种：1、我的肺结节既然考虑恶性，为什么不尽早，随访会不会变成浸润性癌，从而转移复发延误治疗时机；2、我的结节已经是浸润性癌，亚肺叶切除够吗？会不会切得不干净，导致复发或转移；3、我的肿瘤都已经是实性的了，都说实性的肺癌恶性程度高，不切肺叶够不够；4、我的肿瘤已经是浸润性癌了，淋巴结没有系统性清扫，会不会没切干净；5、我的肿瘤已经是浸润性癌了，术后不化疗，也不吃靶向药，会不会有事，会不会复发。其实总结来看，最主要就是要回答三个问题：一是浸润性是否等同于必将转移复发；二是肺叶切除是否必就能根治；三是术后辅助治疗能否治愈肺癌。我们知道，浸润性腺癌有分贴壁型（约等同于影像上的磨玻璃密度成分）、腺泡型或乳头型、实体型以及微乳头或复杂腺体型，它们分别对应于高分化、中分化以及低分化癌。已经有大量的临床研究以及指南引用的临床试验结果证实影像上磨玻璃为表现的贴壁为主型浸润性腺癌几乎就是不会复发或转移。甚至只要含贴壁或含磨玻璃成分，预后就明显好于传统实性肺癌。所以浸润性癌并不等同于复发或转移。至于术后辅助治疗能否治愈肿瘤那更简单：如果能治愈，只要取得病理依据按方案化疗或靶向治疗就可以了，何必还做手术？而且指南说术后辅助化疗只提高5%的五年生存率，靶向治疗中位有效时间也就不到2年时间。所以非手术的疗法并不是能治愈肺癌的手段。那么手术呢？标准的肺癌根治术（解剖性肺切除加淋巴结清扫术）是否就能治愈肺癌呢？其实所谓的“肺癌根治术”只是称之为“根治术”而已，真必能根治，术后还会有复发有转移的病例？我之前分析过两篇文章：一是为什么我们开的许多巨大肺癌效果很好；二是为什么许多早期肺癌术后很快出现转移。今天再提这个话题，是因为前些天刷到一篇文章，分析了不超过2厘米早期肺癌合并胸膜侵犯，扩大肺实质切除，预后居然无差异！一起来看是怎么回事？

1995 年 Lung Cancer Study Group （LCSG）研究确立了肺叶切除及系统性淋巴结清扫作为早期非小细胞肺癌的标准术式。随着胸部 CT 筛查的普及，越来越多的早期肺癌被检出，早期肺癌的术式争议颇多。去年公布的两项大型临床研究 JCOG0802和 CALGB140503 结果显示，接受肺叶切除术 vs. 亚肺叶切除的 ≤ 2 cm NSCLC 患者在无病生存期（DFS）、总生存期（OS）方面结局相似。

叶建明思考与心得：肺癌的标准术式是肺叶切除及系统性淋巴结清扫确立的时间是1995年，已经过去近30年了，当时入组的病例如果随访5年以上从而确定效果有差别，那是1990年之前的病例。当时CT根本没有普及，体检意识也不强，有也是胸片，发现的所谓早期肺癌也多是胸片上已经明显肿块或结节状的。但现在检查发现的肺结节，大量涌现出的是2厘米以下，甚至亚厘米的，磨玻璃密度的结节，虽然最后的病理也是肺癌，但显然与当时的不可同日而语。所以才会有针对2厘米以下早期肺癌的手术方式不断的探索，这其中最著名、影响最大的就是日本的JCOG系列以及CALBG140503研究。这两项大型临床研究结果已经显示，接受肺叶切除术 vs. 亚肺叶切除的 ≤ 2 cm NSCLC 患者在无病生存期（DFS）、总生存期（OS）方面结局相似。

CALGB140503 研究首次分析结果已于去年在 NEJM 正式发布，今年 8 月 1 日，JAMA Oncology 公布了 CALGB140503 研究事后二次分析结果。胸膜侵犯（VPI）是 NSCLC 的一个重要预后因素，但术前 CT 检查很难发现 VPI，部分入组时临床分期为 T1N0M0 的患者最终病理结果发现合并 VPI 导致其为 pT2。本次事后二次分析的目的是确定 pT1（无 VPI）和 pT2（有 VPI）的 NSCLC 患者在接受肺叶切除术或亚肺叶切除术后的生存率和复发率；探讨 VPI 对患者预后的影响，为早期肺癌患者特别是 pT2 的患者提供更精确的治疗证据及治疗决策。

叶建明思考与心得：我们都知道，在肺癌的TNM分期中，如果侵犯胸膜就是T2，直接到1B期，从而按术后辅助治疗指南，当存在EGFR突变时是要给予术后辅助靶向治疗的；若没有EGFR突变，则按有无高危因素与高危亚型多学科讨论决定是否予以辅助化疗。这样的病例，标准的肺叶切除加系统性淋巴结清扫按理是必须的，但与亚肺叶切除相比，确实有带来治疗效果上的提升吗？

CALGB140503 研究是一项多中心、国际性、随机、非劣效性 3 期临床试验，旨在比较肺叶切除术与亚肺叶切除术在 T1N0、直径 ≤ 2 cm 周围型非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的疗效。研究主要终点为无病生存期（DFS），次要终点为总生存期（OS）、无复发生存期（RFS）、局部复发率和远处复发率等。本次事后分析的主要终点为 pT1 和 pT2 患者的 DFS 差异，次要终点为 pT1 和 pT2 患者 OS、RFS、局部复发率和远处复发率。最终，本研究自 2007 年 6 月 15 日至 2017 年 3 月 13 日期间共入组了 697 例符合条件的患者，这些患者接受随机分配至肺叶切除术组，n=357（51.2%）；或亚肺叶切除组，n=340（48.8%）。术后病理发现，入组患者中 566 例（81.2%）为 pT1（无VPI），113 例（16.2%）为 pT2（有 VPI）。

图：pT1 和 pT2 总人群的 DFS（图 A）；pT1 和 pT2 不同手术方式人群的 DFS（图 B）

中位随访 7 年后，研究结果显示，在主要终点 DFS 结果方面：pT1 和 pT2 患者的 5 年 DFS 率分别为 65.9%vs. 53.3%；无论手术方式如何，pT2 患者的 5 年 DFS 率均显著低于 pT1 患者（P=0.02）。手术方式未对不同病理分期患者的 DFS 产生显著影响： pT1 患者接受肺叶切除术 vs. 亚肺叶切除术的 5 年 DFS 率为：66.3% vs. 65.6%； pT2 患者接受肺叶切除术 vs. 亚肺叶切除术的 5 年 DFS 率为：53.1% vs. 53.5%；

图 ：研究总人群、pT1、pT2 的 RFS（图 A）；pT1 和 pT2 不同手术方式人群的 RFS（图 B）

在关键次要终点 OS 方面，pT1 和 pT2 患者的 5 年 OS 率为 80.5%vs. 74.7%；pT2 患者的 OS 率略低于 pT1 患者，但差异无统计学意义（P=0.31）。在 RFS 结果方面，pT1 和 pT2 患者的复发率、局部复发率和远处复发率分别为 27.6% vs. 41.6%、10.8% vs. 15.0%、14.6% vs. 23.9%，pT2 的复发风险均高于 pT1 患者。pT1 和 pT2 患者的 5 年 RFS 率为 73.1%vs. 58.2%；无论手术方式如何，pT2 患者的 5 年 RFS 率均显著低于 pT1 患者（P=0.005）。手术方式未对不同病理分期患者的 RFS 产生显著影响： pT1 患者接受肺叶切除术 vs. 亚肺叶切除术的 5 年 RFS 率为：74.4% vs. 71.7%； pT2 患者接受肺叶切除术 vs. 亚肺叶切除术的 5 年 RFS 率为：53.1% vs. 63.7%；

叶建明的思考与心得：看数据显得很难记，也复杂，但我们抓住重点：一是入组病例是直径 ≤ 2 cm 周围型非小细胞肺癌；二是以是否侵犯胸膜来区分的话，有侵犯胸膜的效果更差；三是从手术方式是肺叶切除还是亚肺叶切除来区分的话，侵犯胸膜的两种手术方式效果没有统计学差别。也就是说扩大肺实质的切除范围没有对侵犯胸膜的T2病人产生治疗效果上的影响。

感悟：

临床研究是以数据说话，前瞻性的研究更有说服力，这非我擅长的领域。但我总觉得我们从逻辑思维角度来考虑问题：如果肺癌手术时确实是早期，那切缘阴性，病灶完整切除后，当然就是治愈了，何来肿瘤再转移？如果手术时事实上已经存在血行微转移，但影像以及化验查不出来，就如地里的庄稼种子已经撒下，但没有发芽，外面根本看不出来，这时候我们并不能说没有种庄稼。这时候局部扩大切除范围怎么会可能会有更好的治疗效果？所以我之前就指出，以前那些所谓的早期肺癌，之所以会在术后仍出现复发转移，就不是真正的早期，只是“伪早期”！而是事实上的四期，也就是本来就是晚期。TNM虽叫病理分期，仍只是临床分期，而不是事实上的准确分期。按今天这篇分析的文章来看，既然对于侵犯胸膜的T2患者亚肺叶切除与肺叶切除并无效果上的差别，那临床上没有胸膜侵犯的，2厘米以内的早期肺癌难道就有差别？当然也是没有的！这在肺癌诊疗指南中已经有表述：

这样看来，我们从逻辑思维上的推断是不是有道理？还有必要定要揪着是否浸润性癌、是否实性密度，从而定要切肺叶才放心吗？真早期，楔形切除已经够了；伪早期，肺叶切除也没用！当然关键是淋巴结没有转移，但也有研究提示淋巴结清扫的价值并不在于影响预后，而是影响准确分期！本来中期的，你以为是早期，本该术后予以辅助治疗的，结果你没有给予。但问题回到前面的：既然已经存在转移，给予术后辅助治疗就能治愈了吗？并不能够！所以呀，我们真正能治愈的就只有“真早期”的肺癌，而局部完整切除就是治愈！所以早发现，早治疗才是治愈肺癌的关键。但问题是磨玻璃早期肺癌太常见、多发也太多见，而它们生物学行为又惰性，发展很慢，所以只要考虑肺癌就切除，显然又会存在过度治疗或过早干预的现象。