降糖和减重的背后，竟与8项诺奖密切相关！

近年来，胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）获得了广泛关注，以其为代表的新型治疗药物能同时抑制胰高糖素（GCG）分泌、刺激胰岛素分泌，发挥降糖、减重、降压、调脂等作用，极大地影响和推动了糖尿病、肥胖、心血管代谢疾病等的临床诊疗进展。当前，GLP-1RA及其他肠促胰素开始逐步进入长效化、多适应证、注射制剂与口服制剂并驾齐驱的高速发展期，据公开资料，相关临床研究多达500多项。

鉴于GLP-1RA在多个疾病领域取得的重磅突破，GLP疗法近年来接连斩获2023盖伦奖（Prix Galien USA Awards）、获选为2023年度科学突破，刚刚出炉的2024拉斯克奖（The Lasker Awards）也授予GLP-1类疗法领域的开创性贡献的科学家。

自人类认识胰腺激素到GLP开发的一个世纪里，与GLP相关的科学发现已有8项诺奖。2024年诺贝尔生理学或医学奖将于10月7日正式公布，在此之前，《医学新视点》与读者朋友们共同回顾GLP-1RA这一备受关注的诺奖候选成果背后的科学突破和临床应用前景。

肠促胰素是如何被发现的？

19世纪下半叶，医学界已经发现胰腺激素与糖尿病密切相关。1923年，Banting和Macleod因揭示了胰岛素的存在而荣获诺奖。然而，在那个时期，人们对于胰岛素的化学结构和本质认识还相当有限。直到1951年至1953年间，科学家Frederick Sanger完成了对牛胰岛素氨基酸序列分析，获得了胰岛素一级结构解析的蛋白质，并因此荣获了1958年的诺奖。10多年后，Dorothy Crowfoot Hodgkin成功利用X射线晶体衍射术解析了牛胰岛素的三维结构，这项技术也让她斩获1964年诺奖。尽管人们对胰岛素已经有了一定认识，但当时仍然无法明确2型糖尿病的具体发生机制，直到1977年，Rosalyn Yalow通过其创设的肽激素放射免疫测定分析技术，证实了2型糖尿病是由身体无法有效利用胰岛素引起的，而非胰岛素的缺乏，因此获得了诺奖。1984年，Bruce Merrifield创立了一种在固体基质上进行化学合成的方法，该方法包括了胰岛素的合成，这让他也荣获了诺奖。

胰腺分泌的激素并不是单一成分，事实上，在胰岛素发现不久后，医学界紧接着就发现胰腺中还有一种激素会升高血糖，在1922年正式将其命名为胰高糖素，并在1957年完成测序。在探索胰高糖素如何通过信号通路发挥作用的过程中，也有三位科学家获得诺奖，其中Christian de Duve教授因发现溶酶体这一重要细胞结构而获得诺贝尔奖，他在早期研究中描述了胰腺中一种高血糖-糖原分解因子（也就是胰高糖素）的特征；Earl Wilbur Sutherland Jr利用胰高糖素发现了环磷酸腺苷（cAMP）在细胞内作为激素的“第二信使”的关键角色；Rodbell教授多年来研究胰高糖素对其受体的调节作用，发现G蛋白及其在细胞信号传导中的作用。

医学科学界开始意识到，胰岛分泌激素并不是孤立工作的。1890年，Mering和Minkowski发现被切除胰腺的狗均患上了糖尿病，他们提出胰腺是导致糖尿病的重要器官，1902年至1922年期间，人们发现肠道激素可以控制胰腺分泌，以及胰腺会产生胰高糖素来对抗胰岛素的降糖作用。于是在1932年，Jean La Barre首次提出肠促胰素的概念，并提出了使用肠促胰素治疗糖尿病的建议。至此，从猜想肠促胰素到提出治疗已过去40多年。

1964年，McIntyre和Elrick发现与静脉注射葡萄糖相比，口服葡萄糖能引起更多的胰岛素分泌，“肠促胰素效应”得到证实，提示肠道可能释放对胰岛分泌具有调节作用的因子。但当时口服葡萄糖仅能刺激已知肠道激素内源性分泌的适当增加，直到1971年，Brown JC率先分离出具有抑制胃酸和胃蛋白酶分泌的作用的抑胃肽。但随后Pederson等人发现抑胃肽是一种葡萄糖依赖性肠促胰素，并将其更名为葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽（GIP），GIP也是最早被发现的肠促胰素。尽管已取得相当大的进展，但科学家们发现，仅通过对GIP的定量分析，并不能完整解释口服葡萄糖后肠道激素对胰岛素分泌的影响。

这个无法很好解释的问题，在80年代后期开始逐渐有了新的答案。得益于此前对胰高糖素的发现，Graeme Bell等人在1983年对哺乳动物胰高糖素基因进行了克隆和测序，cDNA推导的胰高糖素原结果明确提示，除胰高糖素序列外，激素原还含有两种新型胰高糖素样肽的序列，他们将其命名为GLP-1和GLP-2，并证实了GLP-1是由胰高糖素原在肠道剪切而来，GLP-1是第二个被发现可以刺激胰岛素释放的肠促胰素。1987年，Habener和Holst确定GLP-1是胰腺分泌胰岛素的重要调节剂，为进一步探索GLP-1在葡萄糖稳态中的作用奠定了基础，最终促成了基于肠促胰素的2型糖尿病治疗方法的成功研发。1993年，Nauck等人发表的文章指出，GLP-1可抑制胰腺α细胞分泌胰高糖素。1997年，Drucker等发现GLP-2促进肠道黏膜生长的作用强于其他生长因子，且促进生长的作用仅局限于胃肠道，由此GLP-2开始受到人们的关注与深入研究。

在无数前人研究的基础之上，以及众多科学家们的努力和探索下，2005年，全球首个GLP-1RA艾塞那肽获批上市。此后，其他GLP-1RA，如利司那肽、阿必鲁肽、度拉糖肽、司美格鲁肽等陆续获批上市。

肠促胰素及其受体代谢作用广泛

现在我们已经知道，肠促胰素是通过激活相关受体及其下游信号通路来发挥作用的，GIPR和GLP-1R均属于G蛋白偶联受体家族成员，在人体内广泛分布，在胰岛、中枢神经系统等靶器官也均有表达。胰高糖素受体在胰岛β和α细胞上表达，与肠促胰素受体具有相当大的氨基酸同源性。

• 肠促胰素对糖代谢的调节：GIP和GLP-1的作用均存在葡萄糖浓度依赖，因此若机体处于血糖正常或低血糖浓度状态时，GIP和GLP-1不会刺激胰岛素分泌，也就不会引起严重低血糖反应。高血糖状态下，GIP对胰高糖素分泌无显著影响，而GLP-1可通过两条间接通路降低胰高糖素分泌。

• 肠促胰素对脂代谢的调节：GIP可以实现对脂质代谢的直接调控。肥胖时，皮下脂肪组织GIP受体水平下调，表现出对血糖和脂肪调控功能的下降。GLP-1则通过对胰岛素分泌的调节可以间接影响体内的脂质代谢过程，改善脂肪组织的胰岛素敏感性，影响游离脂肪酸水平。

• 肠促胰素对机体的其他调节：肠促胰素在心脏、血管和骨骼方面也表现出一定的调节作用。

▲GIP、GLP-1和胰高糖素的多器官效应（图片来源：参考文献[1]）

肠促胰素临床应用现状

肠促胰素主要有胰腺内效应和胰腺外效应两大类，与对应受体结合后发挥生物学功能。其受体分布在重要的能量调节相关的组织器官，通过协同或互补作用，从摄入、存储和代谢等方面实现对能量代谢平衡的多维度调控。研究发现，在糖尿病患者中，GLP-1的功能效应比GIP更稳定，因此尽管GIP的发现早于GLP-1，但早期肠促胰素药物研发更集中于GLP-1。

GLP-1RA

利拉鲁肽

2014年，美国FDA批准皮下注射的利拉鲁肽可用于治疗肥胖，但需要每日用药，而后相继获批用于治疗10岁以上的2型糖尿病患者和青少年肥胖。

司美格鲁肽

2019年，司美格鲁肽口服片剂获美国FDA批准适应证为治疗2型糖尿病，而后获批用于治疗肥胖。

Danuglipron

Danuglipron是一种在研小分子GLP-1受体激动剂，与大分子GLP-1类似物不同的是，它的服用更为简便，且不受食物或者服用时间的限制。JAMA Network Open发表的“首个口服小分子GLP-1受体激动剂的2期临床数据”结果显示，所有danuglipron剂量组（每日2次）2型糖尿病患者第16周时的糖化血红蛋白（HbA_1c）和空腹血糖（FPG）水平均较基线时显著更低。

GIP/GLP-1双重受体激动剂和GIP/胰高糖素双重受体激动剂

鉴于肠促胰素的多器官效应，双重受体激动剂和三重受体激动剂在减重、降糖及其他代谢疾病风险方面也起到了重要作用。其中，GIP和GLP-1双重受体激动剂可调节胰岛素分泌，在中枢神经和外周神经中发挥作用，从而降低患者食欲，激发饱腹感，使糖尿病伴有肥胖患者同时控制体重和血糖；GLP-1和胰高糖素双重受体激动剂可诱导消耗能量，增加脂质代谢，降低食欲，可减轻体重，同时实现良好的血糖控制和能量平衡。

目前，GIP/GLP-1双重受体激动剂有替尔泊肽（tirzepatide），周一次皮下注射给药，已获批用于使肥胖或超重成年患者减轻体重并保持体重稳定。GLP-1/胰高糖素受体激动剂注射用药的有survodutide、mazdutide等。

The Lancet Diabetes & Endocrinology报告的survodutide治疗肥胖症2期试验结果表明，在实际治疗期间，每周一次4.8 mg的survodutide可使受试者体重减轻18.7%，这相当于受试者绝对体重减少19.5 kg。发表于NEJM的研究也发现，survodutide在改善MASH且不加重肝纤维化的效果优于安慰剂。

2024年第60届欧洲糖尿病研究协会年会（EASD）公布的mazdutide的GLORY-1试验最新结果显示，治疗第48周时，mazdutide 4 mg组、mazdutide 6 mg组体重较基线分别下降12.05%和14.84%，体重减轻≥5%患者比例分别为73.5%和82.8%。两种剂量的mazdutide可明显改善收缩压、甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、血清尿酸、丙氨酸氨基转移酶水平。此前的研究也显示，在第20周，54.0%~73.5%接受不同剂量mazdutide治疗的受试者达到HbA_1c<7.0%的目标。

GIP、GLP-1和胰高糖素三重受体激动剂

GIP、GLP-1和胰高糖素三重受体激动剂则同时结合三种受体作用，对维持代谢平衡相关的多种神经系统产生影响。Retatrutide的出现，开启了三重受体激动剂减重新时代。Retatrutide为注射用药，尚无口服制剂，发表于NEJM的研究结果显示，肥胖患者使用retatrutide治疗48周后，体重减轻＞24%，其中使用8 mg、12 mg剂量的患者可100%实现减重5%（具有临床获益的体重降幅）。

小结

每一款新药，每一项医学进步背后都是长期大量科学研究的积累。GLP-1正在改写糖尿病、肥胖等一系列代谢疾病的治疗格局，以及其在阿尔茨海默病、帕金森病等疾病中也展现出治疗潜力。对这些疾病领域深入研究，可以帮助我们更广泛地认识到肠促胰素在人体健康和疾病中的作用。无论GLP-1相关研究是否会摘得诺奖桂冠，都“含金量”满满。让我们共同期待2024年诺奖的正式公布。

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