Science：研究者揭示抑制癌症的新靶点PARP-1

5月11日，刊登在国际著名杂志Science上的一项研究阐明了一种DNA损伤检测酶PARP-1，当这种酶被抑制后，可以有效抵御癌症和其它疾病。来自托马斯杰佛逊大学和杰佛逊金梅尔癌症中心的研究者揭示了新的靶点，包括特殊的锌指结构域，从而来使得特殊药物作用于PARP-1使其丧失活性。研究者希望发现更多副作用较小的特殊PARP-1的抑制子来达到抑制PARP-1的目的，抑制PARP-1的药物目前已证实在治疗心脏疾病和炎症方面确实有用。

研究者Pascal表示，PARP-1确实是一个有价值的靶点，但是其特殊性在哪里？它激活的弱点在哪里？我们需要进行深入的研究来识别其结构和机制网络，从而更好地理解如何特异性地抑制PARP-1。研究者发现PARP-1的弱点在于它含有多重的结构域接口，而且这些多重的结构域可以集合在一起结合在DNA的损伤部位，这种结构域之间的信息交流对于依赖于PARP-1活性的DNA损伤必不可少。

PARP-1是一种可以检测并且对于DNA结构损伤进行信息反馈的蛋白质，而且对我们遗传信息有致命性的伤害，如果PARP-1的活性受损，DNA螺旋的断裂并不会被修复，相反会转换成更多的危险类型的DNA损伤。在正常组织中，一种称为同源重组的修复机制可以将重获DNA碎片来进行DNA损伤修复。但是在携带有BRCA突变的癌症中，像特定的乳腺癌和卵巢癌，同源重组被抑制了。因此，癌症细胞依赖于PARP-1所进行的DNA修复过程。

研究者揭示了抑制PARP-1活性的药物。(Credit: Thomas Jefferson University)

一般情况下，当添加入DNA损伤的结合药物可有效抑制PARP-1的功能，因为这增强了这些药物的促使细胞凋亡的活性，换句话说，也就是帮助阻止了肿瘤的生长。如今，很多PARP-1的抑制剂通过催化活性靶位来进行临床前实验和临床实验，但是目前这种方法还是有一定的限制，因为催化位点和其它的类似PARP的蛋白位点相似，而这些类似PARP的蛋白可以完成其他必要的细胞功能，因此增加了靶点作用的效应。

研究者Pascal表示，我们很激动，因为在我们的PARP-1的结构中存在有特殊的蛋白位点，因此就可以用抑制剂来对特殊的蛋白位点进行抑制以发挥作用；这样一来，你可以有选择性地抑制一些位点的活性。运用X射线晶体学研究技术，研究者研究了PARP-1组分结构域和其结合在DNA损伤部位之间的反应，PARP-1/DNA结构揭示了一种DNA结合形成的结构域间的接触网络。

研究者的研究工作指出，我们应该寻找可以阻止结构域间互相结合的抑制剂，而不是以催化活性位点为目的来寻找抑制剂，当然了，研究者可以寻找到破坏PARP-1各个结构域间信息交流的抑制剂，这将可以有效地关闭其催化活性。更进一步的研究特殊的结构域使得研究者萌生一种想法，就是设计一系列PARP的抑制剂。

研究者Pascal的结构和生化特性研究揭示了DNA损伤的识别以及其结构域间的信息交流如何控制PARP-1的活性，这项研究的突破点在于理解酶在调节细胞增殖上的必要性以及如何以一个酶作为癌症治疗潜在的新靶点。（生物谷：T.Shen编译）

doi:10.1126/science.1216338
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Structural Basis for DNA Damage–Dependent Poly(ADP-ribosyl)ation by Human PARP-1

Marie-France Langelier, Jamie L. Planck, Swati Roy, John M. Pascal*

Poly(ADP-ribose) polymerase–1 (PARP-1) (ADP, adenosine diphosphate) has a modular domain architecture that couples DNA damage detection to poly(ADP-ribosyl)ation activity through a poorly understood mechanism. Here, we report the crystal structure of a DNA double-strand break in complex with human PARP-1 domains essential for activation (Zn1, Zn3, WGR-CAT). PARP-1 engages DNA as a monomer, and the interaction with DNA damage organizes PARP-1 domains into a collapsed conformation that can explain the strong preference for automodification. The Zn1, Zn3, and WGR domains collectively bind to DNA, forming a network of interdomain contacts that links the DNA damage interface to the catalytic domain (CAT). The DNA damage–induced conformation of PARP-1 results in structural distortions that destabilize the CAT. Our results suggest that an increase in CAT protein dynamics underlies the DNA-dependent activation mechanism of PARP-1.