JASH：肾交感神经消融治疗难治性高血压无效原因分析

尽管血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂、利尿剂和钙通道阻滞剂随处可得及广泛处方使用，但仍有相当数量原发性高血压患者（约10%）的血压未能达标。对于这部分难治性高血压患者，需要一种新的治疗策略，而实际上，人们早已为此设计了新的策略，即使用设备治疗干预交感神经系统：外科植入压力感受器刺激装置和导管去肾脏神经。

近日，来自澳大利亚贝克—国际糖尿病协会心脏和糖尿病研究院的Murray Esler教授对Symplicity HTN-3试验的阴性结果做了细致分析，并对肾交感神经消融作了详细介绍。相关文章发表于近期的《美国高血压协会杂志》。

围绕射频消融去肾脏神经的发展在于对肾脏交感神经生理以及实验和人类高血压病理生理的认识 .在未治疗的原发性高血压患者中，研究者使用局部去甲肾上腺素同位素稀释方法测量了肾脏交感神经流向血浆的递质外流量——“肾脏去甲肾上腺素外流量”，发现患者的肾交感神经外流处于高水平的激活状态。而相关研究发现，肾交感神经的激活是正是高血压发病机制的核心。

对啮齿类动物的研究发现，肾脏神经可以刺激球旁器分泌肾素，从而促进肾小管重吸收钠和肾血管收缩，而这些都可潜在地升高血压。肾小管受到密集的交感神经支配，且所有的小管水平都一致。在对高血压实验模型的研究中，外科切除肾交感神经可以降低血压、延缓或阻止高血压的进展。

既往的实验发现以及对神经节后肾脏交感神经在肾脏解剖走行的认识，为经导管去肾脏神经治疗原发性高血压的发展构建了知识框架。人的肾脏交感神经经由交感神经链和神经节，通过肾动脉外膜到达肾脏或直接在外周脂肪组织和结缔组织外面，从而可经过动脉管腔使用导管射频消融。

7年前，第一例患者接受了Symplicity射频导管系统治疗， Symplicity系列试验仍在延续随后指定的终点，在既往难治性高血压的肾脏去神经注册资料、其它试验中关于新研制的肾脏去神经设备中，有诸多重要的治疗原则已经得到确定：

1.经动脉管腔使用射频或超声能量可去除肾交感传出神经。       

2.这种治疗通常不会出现心脏病介入治疗中常见的并发症，手术并发症可以达到最小，且射频能量传递后不会出现并发症。           

3.试验中平均血压的降低表现出一致性，诊室收缩压达到主要终点，平均降低20—30mmHg。肾功能并未受损。血压的下降可维持3年或3年以上。

4.手术导致肾动脉狭窄罕见。

令人失望的是，肾脏去神经治疗后部分患者的血压并未出现下降，这部分患者在不同试验中约占 15-50% .最常见的解释是这部分患者的交感神经系统激活并不是主要的病理生理原因。但这种解释也有不准确的地方，在交感神经活性正常的实验模型中，外科去除肾脏交感神经通常可使血压下降。

最近的一些观察显示，去肾脏神经治疗出现“无应答者”更常见的真正原因或许是技术上的失败。去肾脏神经治疗人类高血压尚不完善，患者的治疗效果也各不相同，达到治疗效果仍有困难。

去肾脏神经后成功与否的检测

在导管去肾脏神经的临床试验中，去肾脏神经的成功与否几乎依赖于希望和信任，而不是实际检测。这与实验性高血压中外科去除肾脏神经的研究形成鲜明对比，优良的实验设计使去肾脏神经的有效性能够得到确认，通常肾脏产去甲肾上腺素可下降90%-95%.

在所有去肾脏神经的临床研究中，只有Simplicity HTN-1试验检验了去肾脏神经的效果，即检测去甲肾上腺素的外流量（肾脏神经释放至血浆中的递质含量 ）。测量局部去甲肾上腺素的外流量可作为去肾脏神经的有效测试，这在20年前已用于诊断单纯自主神经失能（一种以节后交感神经纤维的自发退化和心脏、肾脏或其它器官的去神经为特征的疾病）。

在Symplicity HTN-1试验中，尽管完全去肾脏神经的程度低于预期（平均为47%），但似乎是足够了，因为降压药的应答已十分充分。这也导致人们的自满，认为去肾脏神经的过程非常容易，甚至被形容为“无聊”。而随后Murray Esler的分析显示，去肾脏神经经常不完全，且患者的效果也不尽相同。完全去肾脏神经低于25%，毫无疑问，这尚未充分达到治疗效果。

与许多其它介入心脏病学和放射学手术相比，或许经导管去肾脏神经看似“容易”，但完全去除肾脏神经是非常复杂的且将面临诸多困难。

教学动画中错误地误导了肾交感神经非常接近肾动脉管腔。早前对肾脏神经的外科解剖显示，肾脏交感神经临近肾动脉起源于主动脉处，但聚集在肾动脉远侧，靠近肾动脉分支点。现代解剖学研究证实了这点。显然，消融能量应主要集中于肾动脉远端和双侧肾动脉的环周，但实际上并非如此。在Symplicity HTN-3研究中，我们了解到这些技术的先决条件并不是总能达到的。

去肾脏神经的“度”？

使用射频去神经手术可使肾交感神经消融的的平均水平达到47%，而外科去肾脏神经在实验性高血压中则可达到90-95%.哪种更有优势呢？如果为了使肾交感神经活性“正常”，交感神经消融50%对平均肾交感神经活性加倍的患者或许是最好的。

但对于使用去肾脏神经降低交感神经活性正常的高血压实验模型，肾脏交感神经正常化或许并不是理想的目标。较现有临床中更高程度的去肾脏神经可以使压力尿钠排泄曲线大幅度左移，并且增加钠排出，如果将消融能量深入约2-3mm的话，这是可以达到的，因为部分肾脏交感神经离动脉管腔更远。

肾脏去神经的“大决战”：Symplicity HTN-3试验

经皮去肾脏神经治疗难治性高血压的挑战始于2014年1月9日Symplicity HTN-3试验关于难治性高血压的新闻发布，该试验并未达到主要有效终点。这项关键研究得到了FDA（美国食品药品监督管理局）的批准，并且于3月29日出版于《新英格兰医学杂志》。

Symplicity HTN-3试验有许多是可以预期的，其样本量是前两项Symplicity去肾脏神经试验的5倍，并且合并了盲法、假手术设计，期望能够明确回答去肾脏神经对严重高血压患者的治疗价值。而对于大多数人来说，它已经回答了问题——“去肾脏神经没有效果”。试验的假手术设计值得称赞，同时，该试验也完整地揭露了有关去肾脏神经益处的错误。那又该如何反驳Symplicity HTN-3试验的发现呢？

Symplicity HTN-3试验的假象

该试验的完美只不过是一种假象，唯一可以看到的是“形式”和“实质”有明显区别。试验形式表现出一些通用的优势，如纳入大规模患者、盲法及假手术对照，这些均适用于任何的血压试验。

但这是一项高血压的神经科学试验，一项以严重高血压起因的神经科学理论（肾交感神经外流激活）、神经解剖学的详细知识（肾脏传出和传入神经）和神经消融设备工程为基础的试验。该试验的这些本质并未得到全面关注，从而导致最终的失败，在有关该试验的评论文章中，不乏对假手术设计的赞美之词，但却忽视了该试验在神经科学方面的败笔。

Symplicity HTN-3试验中有许多缺陷，如参与的医学中心过多，参与手术的人过多。在美国，试验前无实际去肾脏神经操作经验的医生也可能参与此次试验，不像早前的Symplicity系列试验，术者一定需要有相关经验。介入心脏病学专家及其它所有去肾脏神经手术的参与者均是新手。手术的监督人主要为公司职员，而不是有经验的医师或去肾脏神经的工程师，这也与早前的Symplicity试验有所不同。

传送的能量并未优先地送至本应到达的肾动脉远端，而是令人难以理解地送至肾动脉近端，实际上，肾脏神经离动脉远端更近。通过医疗记录也可看出Symplicity HTN-3试验表现不佳的原因。对所有射频能量应用中储存的血管造影和手术记录的回顾性分析显示，74%的患者未进行一次足够的肾动脉环周消融，而这本应该是要双侧消融的，从而使得有效神经消融化为泡影。

不足为奇，这部分患者的血压下降与假手术组无差异。相比之下，在按照试验方案射频消融双侧肾动脉环周的少部分患者中，血压下降非常明显，且下降幅度与之前的Symplicity试验相似。

很明显的问题是，“当患者未能有效地或始终如一地接受去神经治疗，假手术设计的意义何在呢”？而这又是如何发生的呢？可以推测的是，由于肾脏去神经被认为过程很简单，甚至被描述为达到“无聊”的程度。从导管手术的本身来看或许很简单，但要实现去神经则不易。

需要指出的是，肾脏去神经在实验性高血压领域非常活跃，这实际上是受到临床研究的激励。实验外科和导管去神经治疗高血压仍然有效。近期使用导管技术去肾脏神经治愈肥胖犬模型的高血压就是很好的例证。为何去肾脏神经在鼠、狗、兔子、猪这四类哺乳动物中均表现出降压作用，而在人类、在Symplicity HTN-3试验中却无此作用呢？

在美国的关键研究中，Esler M. Louis认为首先就应该想到去肾脏神经的失败。作者认为Symplicity HTN-3试验的失败在于神经科学的中止，并且将“站在历史错误的一边”。

研发一种普遍可行的方法检测传出交感神经消融？

迫切需要整合去肾脏交感神经的有效检测，使之应用到所有相关的临床试验。这一重要原则也得到越来越多人的接受，但一些计划中的去肾脏神经检测，如使用心率变异性作为评估，则有些不太实际。实际上，去甲肾上腺素外流作为去肾脏神经唯一有效的检测，其实用性非常受限，并且难以整合进美敦力近期计划中的一项国际多中心试验。

在Symplicity HTN-3试验的技术失败后，很难知道去肾脏交感神经的有效检测如何进行下去。

Murray Esler说，他的团队已开始探寻另一种方法。随着交感神经的消融，交感神经的特殊蛋白如酪氨酸羟化酶，会出现分裂和降解。尽管肾脏外神经中神经蛋白的热降解会使得这一指标难以分辨，但肾脏内的交感神经将不会出现热变形。

Murray Esler的团队正在检测尿中酪氨酸羟化酶降解片段，未降解的部分由于分子过大则不能进入尿液，但他们估计酪氨酸羟化酶的降解片段可以。推测酪氨酸羟化酶的降解片段将一直存在抗体反应位点，检测将使用Western blot分析和ELISA检测。可以预期的是，在去肾脏神经后，尿液中降解片段的排泄将会在最初的几天达到高峰，但这需要进一步验证。

一旦这一方法得到验证，在多中心试验中，尿液将会被收集并送至中心实验室分析。

肾脏传入神经及其消融

肾脏感觉神经进入中枢神经系统，经过下丘脑的投射，激活难治性高血压患者的交感神经系统。去肾脏神经手术时消融这些神经可抑制中枢交感神经外流，从而降低血压。肾脏内的疼痛感受器可感知肾脏损伤信号，而腺苷在传入神经消融检测时可以作用于此感受器，这在导管实验室就可完成。

肾动脉内注射腺苷可增加交感神经的活性和血压。为了在导管的当天就检测肾脏传入神经消融，可在去神经手术前后注射腺苷，出现血压下降反应则表明传入神经消融。这种方法尽管并未得到完全验证，但为我们提供了实时评估的方法，为术者作出指导。

某些时候，部分人认为传入神经消融的测试可预示着传出交感神经消融的成功。或许这种说法不太准确，因为传入神经和传出神经并不是完全平行走行。交感神经在接近肾脏处聚集于肾动脉远端，传入神经在离开肾脏处则远离肾动脉，聚集于肾动脉接近腹主动脉处。

传入神经消融时，射频或超声能量的传送跨过肾动脉近端或许才能产生最佳的效果，但此处的传出神经消融成功的可能性较小。

去肾脏神经治疗严重高血压的未来

Symplicity HTN-3试验的结果对肾脏去神经只是“皮肉之伤”，尚不“致命”。该试验的失败在于其本身的神经科学执行，而不是患者未能有效地和始终如一地达到去肾脏神经。在该试验遍布全球停止之际，是时候思考未来科学需要的是什么了。去肾脏神经的检测作为所有试验的内在组成部分，其失败代表了该领域的“阿喀琉斯之踵”。

在部分阴性试验中及无应答患者中，其结果有可能是未充分去神经所造成的。人们通常将去肾脏神经未能降低血压的原因归于患者的交感神经活性未升高，但这一原因并未得到证实，未能去肾脏神经是经常存在的影响因素。

计划中的一些研究，包括美敦力在美国的第二项关键研究，均需要整合现有的去肾脏检测方法。由于去肾脏神经的不充分及患者的疗效不一，未来或许可以考虑使用更高的射频和超声能量或电极射频导管。消融能量应送至腹主动脉和肾动脉远端末端，以交感神经和传入神经为目标。

病人的预选仍将成问题，直到影响应答状态的两个决定因素—去肾脏神经的有效性和高血压的病理生理等到解决。去肾脏神经中所有的能量形式都是同样有效的吗？需要对此做直接的比较，因为索赔及反索赔有可能被商业利益所扭曲。