NEJM：他汀不耐受人群使用贝培多酸对心血管获益的作用

他汀类药物以降低高水平的低密度脂蛋白 (LDL) 胆固醇是当代治疗的基石，以降低临床上需要一级或二级预防的患者发生主要不良心血管事件的风险。 1然而，7% 至 29% 的患者报告肌肉骨骼不良反应会阻止他们使用他汀类药物或限制他们接受指南推荐剂量的能力。停用他汀类药物治疗会增加不良心血管事件的风险。贝培多酸（Bempedoic acid） 是一种 ATP 柠檬酸裂解酶抑制剂，被FDA批准用于降脂。Bempedoic acid 与他汀类药物相似，因为它减少肝脏胆固醇合成并提高 LDL 受体表达，从而增加 LDL 胆固醇从体内清除。

在几项研究中，贝培多酸将低密度脂蛋白胆固醇水平降低了 17% 至 28%，这一发现促使其在 2020 年获得美国食品药品监督管理局和欧洲药品管理局的批准。 然而，仍然缺乏关于 bempedoic acid 对心血管事件影响的随机对照试验的数据。 我们进行了 CLEAR结果试验，以确定贝培多酸对他汀不耐受人群的不良心血管事件的影响。

我们进行了一项双盲、随机、安慰剂对照试验，涉及因不可接受的不良反应而不能或不愿服用他汀类药物的患者（“他汀类药物不耐受”患者）以及患有心血管疾病或心血管疾病的高危患者。 患者被分配接受口服 bempedoic 酸，每天 180 毫克，或安慰剂。

主要终点是主要不良心血管事件的四组分复合，定义为心血管原因死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中或冠状动脉血运重建，在首次事件发生时间分析中进行评估。 关键的次要终点，也在首次事件发生时间分析中进行了评估，并按等级顺序进行了测试，包括由心血管原因死亡、非致死性卒中或非致死性心肌梗死组成的三组分复合终点； 致死性或非致死性心肌梗塞； 冠状动脉血运重建术； 致命或非致命中风； 死于心血管原因； 和任何原因导致的死亡。

结果显示，2016 年 12 月至 2019 年 8 月期间，共有 13,970 名患者接受了随机分组； 6992 人被分配到 bempedoic 酸组，6978 人被分配到安慰剂组。 患者通过试验的流程见补充附录图 S1。 试验组患者的基线特征相似（表 1 和表 S1）。 平均 (±SD) 年龄为 65.5±9.0 岁，6740 名患者 (48.2%) 为女性，6373 名 (45.6%) 患有糖尿病，9764 名 (69.9%) 之前有过心血管事件，3174 名 (22.7%) 正在服用 他汀类药物，1612 人 (11.5%) 正在接受依折麦布治疗。 平均低密度脂蛋白胆固醇水平为 139.0 毫克/分升（3.59 毫摩尔/升），平均高密度脂蛋白胆固醇水平为 49.5 毫克/分升（1.28 毫摩尔/升），中位甘油三酯水平为 159.0 毫克/分升（1.80 毫摩尔/升） )，中位高敏 C 反应蛋白 (CRP) 水平为 2.3 毫克/升。

患者的中位随访时间为 40.6 个月。 bempedoic acid 组 2035 名患者 (29.1%) 和安慰剂组 2212 名患者 (31.7%) 提前终止试验治疗方案。 暴露于 bempedoic acid 和安慰剂的持续时间相似，患者接受指定方案的潜在随访时间分别为 82.7% 和 81.0%。 13,313 名患者 (95.3%) 可获得主要终点的完整评估，13,886 名 (99.4%) 患者可获得生命状态。 2022 年 2 月 24 日冲突开始后，乌克兰试验地点的关键疗效终点数据受到审查。

随着时间的推移，试验方案对 LDL 胆固醇和高敏 CRP 的影响如图 1 所示。bempedoic acid 治疗 6 个月后的平均 LDL 胆固醇水平为 107.0 毫克/分升（2.77 毫摩尔/升），与 136.0 毫克/分升（3.52 毫摩尔/升）与安慰剂，差异为 29.2 毫克/分升（0.76 毫摩尔/升）； 观察到的降低百分比差异为 21.1 个百分点（95% 置信区间 [CI]，20.3 至 21.9），有利于 bempedoic 酸。 在 6 个月时，LDL 胆固醇水平降低了 20.3 个百分点（表 2），使用缺失数据的模式混合模型进行了调整。 在试验期间，bempedoic acid 组和安慰剂组 LDL 胆固醇水平降低的时间平均差异为 22.0 毫克/分升（0.57 毫摩尔/升）； 减少百分比的差异为 15.9 个百分点，有利于 bempedoic acid。 在安慰剂组的患者中，15.6% 的患者接受了额外的降脂治疗，而 bempedoic acid 组的这一比例为 9.4%。 在 6 个月时，bempedoic acid 的中位高敏 CRP 水平百分比变化差异为 -21.6 个百分点（95% CI，-23.7 至 -19.6）。 表 S2 提供了试验方案对三级脂质生物标志物影响的数据。

bempedoic acid 组 819 名患者 (11.7%) 和安慰剂组 927 名患者 (13.3%) 发生了主要终点事件（心血管原因死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中或冠状动脉血运重建）（危险 比，0.87；95% CI，0.79 至 0.96；P=0.004)（表 2 和图 2A）。 与安慰剂相比，bempedoic acid 的前三个关键次要终点事件风险显着降低。 bempedoic acid 组 575 名患者 (8.2%) 和安慰剂组 663 名患者 (9.5%) 发生了心血管原因死亡、非致死性卒中或非致死性心肌梗死（第一个关键次要终点）（风险比，0.85 ；95% CI，0.76 至 0.96；P=0.006)（表 2 和图 2B）。 bempedoic acid 组 261 名患者 (3.7%) 和安慰剂组 334 名患者 (4.8%) 发生了致死性或非致死性心肌梗死（第二个关键次要终点）（风险比，0.77；95% CI，0.66 至 0.91；P=0.002）（表 2 和图 2C）。 bempedoic acid 组 435 例患者 (6.2%) 和安慰剂组 529 例患者 (7.6%) 发生冠状动脉血运重建（第三个关键次要终点）（风险比，0.81；95% CI，0.72 至 0.92；P =0.001)（表 2 和图 2D）。 其他关键次要终点（致死性或非致死性卒中、心血管原因死亡和全因死亡）的结果在 bempedoic acid 组和安慰剂组之间没有显着差异（表 2 和图 S2）。

表 3 和表 S3 中报告了不良事件。 不良事件、严重不良事件和导致试验方案终止的不良事件的总发生率在苯哌多酸组和安慰剂组之间没有显着差异。 除了肝酶水平升高（bempedoic acid 组为 4.5% vs. 安慰剂组为 3.0%）和肾脏事件（11.5 bempedoic acid 组的 % 对比安慰剂组的 8.6%）。 据报道，bempedoic acid 组 5.6% 的患者和安慰剂组 6.8% 的患者出现肌痛。 研究人员报告了 8 名患者 (0.06%) 的横纹肌溶解症，其中 2 名患者（每个试验组各 1 名）符合横纹肌溶解症的诊断标准（表 S4）。

在有心血管疾病一级或二级预防临床指征但不能或不愿服用指南推荐剂量他汀类药物的患者中，主要终点事件（心血管原因死亡、非致死性心肌梗死、非致死性中风）的风险 在中位随访 40.6 个月后，bempedoic acid 的发生率显着低于安慰剂组 13%，发生率的绝对组间差异为 1.6 个百分点。 对前三个关键次要终点的分层测试也显示，与安慰剂相比，bempedoic acid 具有显着益处。 与安慰剂相比，bempedoic acid 的心血管原因死亡、非致死性中风或非致死性心肌梗死（第一个关键次要终点）风险降低 15%，致死性或非致死性心肌梗死和冠状动脉血运重建的风险降低 23% 和 19% 分别降低。 在 6 个月时，bempedoic acid 组观察到的平均 LDL 胆固醇水平降低幅度大于安慰剂组，并且与安慰剂组相比，bempedoic acid 降低了高敏 CRP 水平。

在这项随机、安慰剂对照试验中，有临床指征的心血管疾病一级或二级预防但不能或不愿服用推荐剂量的他汀类药物的患者在 40.6 个月的中位随访期间使用 bempedoic acid 治疗显着降低 主要不良心血管事件（心血管原因死亡、非致死性心肌梗塞、非致死性中风或冠状动脉血运重建）的风险。

原始出处：

Bempedoic Acid and Cardiovascular Outcomes in Statin-Intolerant Patients， March 4, 2023 DOI: 10.1056/NEJMoa2215024