B细胞的抗体非依赖性功能：细胞因子

前言

B细胞是唯一能够分化为抗体分泌细胞（浆细胞）的细胞类型，此外，它们还可以向T细胞呈递抗原并产生细胞因子。通过产生细胞因子，B细胞影响免疫的多个方面：B细胞衍生的细胞因子，包括淋巴毒素，对次级淋巴器官的个体发育、稳态和激活以及异位部位的三级淋巴组织的发育至关重要；其他B细胞衍生的细胞因子，如白细胞介素-6（IL-6）、干扰素-γ和肿瘤坏死因子，会影响效应细胞和记忆CD4+T细胞反应的发展；最后，B细胞可以通过分泌IL-10和IL-35调节炎症免疫反应，“调节性B细胞”是体内这些B细胞衍生的抑制性细胞因子的主要来源。

B细胞在组织发育和修复中的作用

淋巴器官发生主要由淋巴组织诱导细胞（LTi）调控，然而，B细胞对于次级淋巴组织的生成以及免疫激活后这些组织的重塑也至关重要。B细胞在淋巴器官发生中的作用取决于它们提供的淋巴毒素α1β2。

在发育过程中，B细胞是第一批接种脾脏的淋巴细胞。在这里，它们提供了滤泡树突细胞（FDCs）发育所需的LTα1β2和肿瘤坏死因子（TNF）；B细胞衍生的LTα1β2也有助于T细胞区基质和脾脏边缘区的发育。此外，B细胞也有助于肠道相关淋巴组织的成熟，包括派尔氏结和孤立淋巴滤泡（ILF），与脾脏相反，淋巴结和派尔氏结中FDCs的发育需要B细胞表达TNF，而不是LTα1β2。

免疫反应可导致异位部位形成三级淋巴组织，这些结构的形成取决于B细胞和LTα1β2。例如，即使在没有炎症的情况下，胰腺β细胞中Cxcl13的转基因表达也足以诱导局部形成具有有序B细胞和T细胞区的淋巴结构。这表明表达LTα1β2的B细胞在异位部位的定位足以触发三级淋巴结构的发展。

在小鼠中，切除前列腺可以通过睾酮给药诱导该器官的再生。值得注意的是，再生过程与B细胞的浸润有关，B细胞通过提供LTα1β2在再生中起着至关重要的作用。此外，B细胞也促进了小鼠中前列腺癌的复发：肿瘤切除会导致大量癌症细胞死亡，同时B细胞渗入前列腺，浸润的B细胞通过提供LTα1β2刺激肿瘤再生长，B细胞缺乏与延迟复发有关。

效应CD4+T细胞反应中的B细胞 

B细胞产生的细胞因子除了促进产生适应性免疫反应的淋巴组织的发育和重塑，也积极影响效应器和记忆CD4+T细胞反应。

幼稚的B细胞可以发育成不同的细胞因子产生亚群，影响CD4+T细胞反应。现在已经鉴定出各种产生细胞因子的B细胞亚群，它们调节体内CD4+T细胞反应的极化。例如，弓形虫感染诱导表达TNF和CC趋化因子配体3（CCL3）的B细胞，促进TH1细胞分化；在肠沙门氏菌感染模型中，TH1细胞和巨噬细胞也可以被产生IFN-γ的B细胞活化；在动脉粥样硬化小鼠以及患有肺部感染或败血症的小鼠中，一些B细胞分化为分泌粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）的抗体分泌细胞（ASCs），B细胞产生GM-CSF可以增加树突状细胞（DC）产生IL-12；此外，在实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）中观察到产生IL-6的B细胞，它们促进了TH1细胞和TH17细胞的分化；最后，B细胞衍生的IL-2可能在H.polygyrus感染期间记忆T细胞的形成中发挥多种作用。

总的来说， B细胞产生的细胞因子几乎影响了T细胞反应的各个方面，从TH细胞亚群的极化到记忆细胞的形成。

B细胞在免疫负调控中的作用

B细胞可以通过在各种疾病中产生IL-10或IL-35来负向调节免疫，包括TH1或TH17细胞介导的自身免疫性疾病（如EAE）、TH2细胞介导疾病（如溃疡性结肠炎和过敏性气道炎症）、系统性自身免疫疾病（如系统性红斑狼疮）和细菌感染（如鼠伤寒沙门氏菌或李斯特菌）。

例如，在TH1或TH17细胞介导的自身免疫病理中，CD1dhi B细胞可以在体外激活时产生IL-10，并在过继转移后以IL-10依赖的方式保护小鼠免受EAE的侵害。除了IL-10的产生外，BCR和CD40信号共同刺激幼稚B细胞表达一种独特的抑制性细胞因子IL-35，IL-35是IL-12家族的异二聚体细胞因子，IL-35的产生通常与免疫抑制有关。

小结

B细胞在免疫反应中具有多方面功能。研究结果表明，B细胞不仅能够分化成抗体分泌细胞，还能够通过产生细胞因子来调节淋巴组织的发育、T细胞反应和免疫反应。产生细胞因子的B细胞在人类疾病中具有重要作用，例如多发性硬化症患者的B细胞显示IL-10分泌缺陷，而产生更多的促炎细胞因子，如IL-6、TNF和淋巴毒素。因此，深入理解B细胞在免疫系统中的作用，进一步阐明B细胞产生细胞因子的机制，有助于我们开发针对B细胞的方法，以治疗自身免疫性疾病和炎症性疾病。

此外，人们对产生细胞因子的B细胞在人类传染病中的作用仍知之甚少。对小鼠的研究表明，产生细胞因子的B细胞在记忆T细胞的形成和促进某些疫苗的疗效中起着重要作用。这些数据表明，这可能是开发新型人类疫苗的一个富有成效的研究领域。

参考文献：

1.Antibody-independent functions of B cells: a focus on cytokines. Nat Rev Immunol.2015 Jul;15(7):441-51.