JAMA Neurology：5个全基因组显著位点与特发性震颤风险相关

特发性震颤(ET)是最常见的运动障碍之一，影响5%的65岁以上普通人群。常见的变异被认为是导致ET易感性的因素，但还没有确定可靠的变异。

特发性震颤(ET)是一种复杂的神经系统疾病，影响1%的普通人群和高达5%的65岁以上的人。ET的临床特征为双侧、高度对称的运动性或体位性震颤，可大大降低生活质量，使日常功能减弱。先前的研究表明小脑可能是ET的重要区域。具体地说，在ET患者死后的脑组织中观察到浦肯野细胞异常。一些转录组学研究和影像学研究也强调了小脑在ET中的重要性。

Calwing Liao等提出了一项全基因组元分析，利用7177个ET个体和475 877个对照个体的队列，确定了第一个ET的全基因组重要位点。此外，还发现了新的基因座，涉及组织相关基因，并发现帕金森病(PD)和ET之间存在显著的遗传重叠。该报告支持了ET的遗传特性，并涉及新的疾病相关基因座和基因。

该研究采用反方差元分析来合并队列。作为一项正在进行的研究的一部分，从2010年1月至2019年9月收集了来自欧洲人口的多中心样本。纳入的患者为临床诊断或报告患有ET的患者。对照组患者为未诊断或报告患有ET的患者。在485 250名患者中的4830 054名患者的数据通过数据质量控制。分析与ET风险相关的常见变异的基因型。

最终纳入了483054个个体，其中7177人患有ET(3693例[51.46%]女性;平均年龄为62.66±15.12岁)，475 877个对照个体(253 785例[53.33%]女性;平均年龄为56.40 ±17.6岁)。

确定了5个独立的全基因组显著位点，并与约18%的ET遗传力相关。

7177例特发性震颤患者和475 877例对照患者的全基因组显著位点的主要单核苷酸变异(SNVs)

功能分析发现小脑半球、小脑和轴突发生通路显著富集。

衡量遗传重叠程度的遗传相关性(r)显示，帕金森病(r, 0.28;P = 2.38 10 8)和抑郁(r, 0.12;P = 9.78 10 4)有显著的共同变异重叠。

特发性震颤转录组范围关联的镜像曼哈顿图

另一项转录组范围内关联的精细定位发现了与疾病相关的大脑区域(如小脑)中已识别的基因，如BACE2、LRRN2、DHRS13和LINC00323。

该研究发现了5个ET全基因组显著位点，表明约18%的ET遗传力可能由共同变异解释。meta分析涉及了BACE2等基因，并加强了小脑在ET病因学中的重要性。结果还表明，约30%的基因变异与PD有重叠，且没有遗传学证据表明ET是PD的危险因素。

原文出处

Liao C, Castonguay C, Heilbron K, et al. Association of Essential Tremor With Novel Risk Loci: A Genome-Wide Association Study and Meta-analysis. JAMA Neurol. Published online January 04, 2022. doi:10.1001/jamaneurol.2021.4781