盘点：艾滋病疫苗近期重要研究一览

在过去的30年中，只有4种艾滋病疫苗在人体中进行过试验。截至目前为止，AVAC（Global Advocacy for HIV Prevention）宣布现在有3个艾滋病毒疫苗的临床试验项目正在展开，这些疫苗的研制汇聚了该领域实验室和临床研究的诸多创新。2019年，艾滋病疫苗的研制工作仍然继续。那么近期有关艾滋病疫苗研究有哪些呢？请随梅斯小编一起来回顾一下：

【1】       Lancet HIV ：重组腺病毒PG9-HIV疫苗的安全性研究

PG9基因可表达一种广泛中和抗HIV抗体，近日研究人员考察了重组腺病毒(AAV) 载体疫苗rAAV1-PG9DP的安全性和耐受性。

研究在英国开展，18-45岁未感染艾滋病的健康男性志愿者参与，随机接受4×1012、4×1013、8×1013以及1.2×1014载体基因疫苗。对志愿者随访48周，主要目标是评估安全性和耐受性。次要目的是评估PG9在血清中的表达和相关的HIV中和活性。

21名志愿者参与并完成了48周随访。注射后不良反应一般为轻度或中度，不需要干预治疗。未发生不良事件或严重不良事件。研究人员采用HIV中和法检测了4名志愿者的血清中PG9，并对4名志愿者的肌肉活检标本进行了RT-PCR检测。ELISA法未在血清中检测到PG9。高剂量组10名志愿者中存在PG9抗药物抗体，同时检测到抗AAV1抗体和AAV1特异性T细胞反应。

研究认为，重组腺病毒HIV疫苗是安全的，但需要进一步考察PG9基因载体类型。

【2】       Science：揭示先天免疫系统介导的HIV纳米颗粒免疫原靶向生发中心机制

在一项新的研究中，来自美国麻省理工学院等多家研究机构的研究人员比较了两种不同的发生高度糖基化的HIV抗原---一种源自gp120的小蛋白和一种较大的保持稳定的包膜蛋白（Env）三聚体---在以蛋白纳米颗粒形式或者以游离形式存在时在初次免疫后的命运。不同于单体抗原的是，纳米颗粒抗原被快速地运送到滤泡树突细胞（follicular dendritic cell， FDC）网络，随后以依赖于补体、甘露糖结合凝集素（mannose-binding lectin， MBL）和免疫原聚糖（immunogen glycan）的形式聚集在生发中心。相关研究结果于2018年12月20日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Innate immune recognition of glycans targets HIV nanoparticle immunogens to germinal centers”。

这些研究发现揭示出糖基化的纳米颗粒抗原触发MBL介导的先天免疫识别机制，从而导致它们以依赖于补体的形式转运到FDC细胞中，并且随后在体内的生发中心聚集。这种靶向转运与增强的抗体反应相关联，这表明调整免疫原糖基化可能是设计未来的纳米颗粒疫苗或免疫调节剂的关键标准，并且为在抗体事先不存在的情形下免疫原如何定位到FDC细胞中提供了一种解释。这些结果在HIV疫苗开发的背景下尤其令人关注，这是因为在现存的HIV疫苗开发过程中，致密的HIV包膜“聚糖屏障（glycan shield）”通常被视为实现高效的抗体反应的障碍。

【3】       Sci Transl Med：HIV疫苗研究的曙光

虽然对HIV疫苗的研究已经进行了几十年，但是科学家们还未能开发出一种能够有效预防感染的HIV疫苗。其中的一个重要原因是HIV病毒突变很快，因而产生很多种不同的病毒株。有效的疫苗需要引发人体产生能够对多种HIV病毒株有效的广谱中和抗体(broadly neutralizing Ab)。例如，VRC01抗体是一种阻断HIV病毒与免疫细胞表面的CD4抗原结合的广谱中和抗体。但是，即便研究人员发现了这类抗体，他们在逆推设计出激发B细胞产生这类抗体的疫苗方面仍然面临着严峻的挑战。美国拉霍亚过敏和免疫学研究所(La Jolla Institute for Allergy and Immunology)的研究人员试图通过研究人体初始B细胞(naive B cells)对HIV免疫原的反应来预测HIV免疫原作为HIV疫苗的效果。他们检验的是一种称为eOD-GT8的HIV疫苗免疫原。这种免疫原的设计是为了诱发初始B细胞生成与VRC01抗体类似的抗体。研究人员发现多种初始B细胞亚型能够识别eOD-GT8 免疫原，而且它们的分子特征与产生VRC01抗体的B细胞的特征非常类似。同时，他们发现有些初始B细胞还能够产生其它靶向CD4结合位点的广谱中和抗体。这项研究表明，给人类接种eOD-GT8疫苗有可能引发靶向CD4结合位点的多种广谱中和抗体。这将是HIV疫苗研究上的一个重大进步。

【4】       Lancet：重大进展！新的HIV候选疫苗可安全地在健康人和猴子中诱导出强效的免疫反应

一项新的研究表明一种实验性HIV-1候选疫苗具有良好的耐受性，并且可在健康的成年人和恒河猴中产生可比较的强效免疫反应。此外，这种候选疫苗能够让猴子免受猿猴-人类免疫缺损病毒（simian-human immunodeficiency virus， SHIV）---一种类似于HIV的感染猴子的病毒---感染。相关研究结果于2018年7月6日在线发表在The Lancet期刊上，论文标题为“Evaluation of a mosaic HIV-1 vaccine in a multicentre， randomised， double-blind， placebo-controlled， phase 1/2a clinical trial (APPROACH) and in rhesus monkeys (NHP 13-19)”。

结果表明所有测试的疫苗方案都能够在健康的志愿者中产生抗HIV免疫反应，具有良好的耐受性，而且在所有的志愿者组中报道的产生局部和全身反应的病例数量是相似的，其中大多数病例的严重性是轻度至中度的。5名志愿者报道了至少一种与疫苗相关的3级不良事件，如腹痛和腹泻，姿势性眩晕和背部疼痛。不过，没有一名志愿者报道4级不良事件或死亡。

这种Ad26/ Ad26加gp140候选疫苗在人体中诱导出最大的免疫反应，而且也为猴子提供最好的保护，这导致三分之二的遭受六次SHIV攻击的已接受疫苗接种的猴子完全免受SHIV感染。

这些研究人员指出了一些局限性，包括恒河猴中的疫苗保护与人类临床疗效的相关性仍然是不清楚的。他们还指出没有明确的已知可预测让人体免受HIV-1感染的免疫测定方法。

【5】       Nature Medicine：重大突破！科学家开发出新型艾滋病疫苗！

“NIH科学家利用他们对艾滋病病毒结构的详细了解，发现了一种不寻常的病毒易感部位，并设计出一种新型且潜在强大的疫苗，”NIAID主任Anthony S. Fauci医师表示，“这项研究是一项潜在的重要研究，有助于继续寻求开发安全有效的艾滋病毒疫苗。”预计新疫苗方案的初步人体试验将于2019年下半年开始。此次报告反映了NIAID致力于开发艾滋病毒疫苗的两种广泛而互补的方法之一。

在其中一种方法中，科学家首先鉴定了能够中和许多病毒株的强大HIV抗体，然后尝试用基于抗体结合的HIV表面蛋白结构的疫苗引发这些抗体。换句话说，科学家们从免疫反应最有希望的部分开始，并努力开发一种能够诱导它的疫苗。这种方法被用来设计描述此次报告中的疫苗。该蛋白质结构图阐明了融合肽表位 (红色) 的位置在 HIV 尖峰 (绿色)，该图还显示了一个宽中和抗体 (黄色) 如何与融合肽结合，在此次报告中描述的实验性疫苗是基于NIAID科学家在2016年确定的称为HIV融合肽的表位。融合肽是一小段氨基酸，是病毒使用的HIV表面峰值的一部分进入人体细胞。

据科学家称，融合肽表位特别有希望用作疫苗，因为它在大多数HIV病毒株中的结构是相同的，而且免疫系统能够清楚地“看到”它，并对其产生强烈的免疫应答。该融合肽缺乏糖，这掩盖了免疫系统对其他HIV表位的“看法”。为了制造疫苗，研究人员设计了许多不同的免疫原， 旨在激活免疫反应的蛋白质。科学家首先使用靶向融合肽表位的抗体集合评估免疫原，然后在小鼠中测试免疫原最有效地引发针对融合肽的HIV中和抗体。最好的免疫原由融合肽的八个氨基酸结合到能够引起强烈免疫应答的载体上组成。为了改善他们的结果，科学家们将这种免疫原与HIV高峰的复制品配对。

研究人员随后测试了不同的蛋白质注射组合以及小鼠的 HIV 峰值, 并分析了该疫苗方案产生的抗体。抗体附着在 HIV融合肽上, 并从一个全球代表性的208株 HIV 菌株的小组中中和多达31% 的病毒。

根据他们的分析, 科学家们调整了疫苗方案, 并在豚鼠和猴子身上进行了试验，不出所料，这些试验产生了使大量 HIV 菌株中和的抗体, 初步证明了疫苗方案可能在多个物种中起作用。

目前，科学家们现在正在努力改进疫苗方案, 包括使其更有效, 并能以较少的注射来达到更一致的结果。研究人员还隔离了疫苗在猴子体内产生的其他广泛中和的抗体, 他们将评估这些抗体是否能够保护动物免受猴版 HIV 病毒的侵害。

NIAID 科学家将利用他们的发现来优化疫苗, 然后经过精心设计和监测,以期能够制造出一种适合人体志愿者安全测试的临床实验版本。