Eur Respir J：发育性肺疾病中肺动脉高压的跨学科共识-概述及临床表现

发育性肺部疾病（Developmental lung disorders，DEVLD）是一个用于描述一组异质性疾病的统称，这些疾病的特点是肺部生长和分化受损。DEVLD包括多种不同的间质性肺疾病（ILD），如由基因突变引起的表面活性物质功能障碍、间质性肺炎、肺淋巴管扩张症、Filamin-A相关疾病；支气管肺发育不良（BPD）；由先天性膈疝（CDH）、羊水过少、先天性肺腺瘤样畸形、脐膨出、胎儿肺压迫或狭窄胸腔引起的肺发育不全；以及肺结构发育不良（如肺泡毛细血管发育不良（ACD）、先天性肺泡发育不良和先天性肺静脉畸形）。BPD、CDH和21三体综合征相关的肺病是DEVLD最常见的原因，但随着对罕见DEVLD的认识增加和尸检时的发现，这一领域正在迅速变化。这些疾病在发病机制、临床进展和预后方面各不相同，但它们共享影响肺实质和血管发育的分子信号通路。尽管远端气腔和血管发育是独立的，但它们是相互关联和协调的，因此生长停止可能导致异常形成和减少的肺泡、较小和较少的肺血管，或通过破坏成纤维细胞生长因子（FGF）和血管内皮生长因子（VEGF）通路而同时出现这两种情况。所有的DEVLD都有某种程度的肺血管病（PVD），通常反映了伴有畸形生长的血管生成受损，这可能导致肺血管阻力（PVR）升高和肺动脉高压（PH）。在DEVLD中，简化和发育不良的肺循环无法完全适应右心的心输出量，往往会经历进行性的血管重塑，导致进行性的心肺合并症、较差的临床结果和高死亡率。

2011年肺血管研究所（PVRI）儿科工作组和2018年肺动脉高压世界研讨会的儿科工作组强调了认识DEVLD作为PH原因的重要性，并指出在儿童中PVD在DEVLD中是日益普遍的PH原因。然而，这组疾病中PVD和PH的发展是多样的，理解这些细微差别很重要，因为它们会影响临床实践。在当前的PH分类系统中，所有的DEVLD都被归为一类，这可能掩盖了发育异常的异质性和区分这些疾病的临床表现、自然史和结果的独特特征。这可能会产生限制充分诊断评估和治疗干预的意外后果，从而影响临床团队和家庭的最佳临床决策。尽管关于BPD和CDH等更常见的DEVLD儿童护理指南已经有很多研究，但对于更罕见疾病的诊断和管理仍不明确。诸如儿童间质性肺病基金会（chILD）、欧洲儿童间质性肺病研究合作（ChILD EU）和TBX4Life等组织提供了针对特定ILD儿童的综合护理建议，但对PH评估和具体管理的建议仍然缺乏。

为了解决分类和实践之间的这一差距，我们汇集了来自儿科肺动脉高压网络（PPHNet）成员机构的多元化利益相关者临床医生团队，这些团队代表了儿科重要专业（新生儿科、肺病学、心脏病学、重症监护、体外生命支持、姑息治疗、遗传学、病理学、放射学和护理），以表征DEVLD-PH，突出当前的挑战，并通过共享经验和知识在缺乏循证指南的情况下提出护理、诊断和管理的共识建议。我们希望这个专家共识能够为照顾这类患者的医疗团队提供更多支持，鼓励循证指南的发展，并强调需要一个能够反映DEVLD对易感婴儿PH发病机制的复杂性和贡献的PH分类系统。

DEVLD 及其相关肺动脉高压的临床表现

对于伴有肺动脉高压（PH）的发育性肺疾病（DEVLD-PH），鉴别诊断可能非常广泛，这取决于出现症状的年龄、合并症状以及肺动脉高压的类型（动脉性、静脉性或混合性）。临床医生必须保持高度怀疑，并尽早且审慎地启动诊断工作，包括考虑进行基础实验室检查。在某些情况下，可能需要通过支气管镜检查评估气道和进行感染检查。许多DEVLD病例在出生时表现为严重的缺氧性呼吸衰竭和肺动脉高压，导致动脉导管未闭（PDA）处出现肺外右向左分流，且可能在临床上与新生儿持续性肺动脉高压（PPHN）无法区分。

图 1：与发育性肺部疾病相关的临床疾病的发病年龄。

其他DEVLDs疾病往往在生命较晚阶段被诊断出，通常伴有慢性、难治性的呼吸系统症状，但也可能在没有明显肺实质异常的情况下表现出肺动脉高压。因此，DEVLD 应包括在各年龄段的未明原因肺部疾病或肺动脉高压的鉴别诊断中，特别是在有相关的家族史或过去病史中即便是“短暂”的新生儿持续性肺动脉高压（PPHN）时。患有DEVLD的新生儿可能需要的支持水平与其肺病严重程度不成比例：相较于PPHN的预期支持量而言，所需支持“过多”。通常情况下，PPHN的新生儿不需要体外膜肺氧合（ECMO）支持，或者不会出现持续超过7-10天的显著肺动脉高压或右心室（RV）功能障碍。由于可能有多个诊断影响临床表现，因此需要提高对多种可能因素导致临床恶化的认识。

在一些DEVLD病例中，某些临床症候群可能会提高怀疑度。例如，TBX4基因变异可能表现为气胸、右向左心脏分流（PDA、房间隔缺损[ASD]）和/或右心室功能障碍。携带TBX4变异的婴儿在最初稳定后可能会有所改善，但随后在生命后期可能再次出现肺动脉高压的体征和症状。

典型的肺泡毛细血管发育不良（ACD）表现为出生时严重的低氧性呼吸衰竭，类似于严重的新生儿持续性肺动脉高压（PPHN）。患有ACD的新生儿可能无法脱离吸入一氧化氮、前列腺素类药物和体外膜肺氧合（ECMO），并表现出极少的临床改善。相反，有些ACD病例可能表现为轻度PPHN或围产期过渡延迟，但在婴儿期后仍持续存在肺血管病（PVD）的临床征象。其他器官系统的异常也可能提示疾病的存在，如肛门闭锁、胆囊缺失和肠旋转异常；大脑异常；左心发育不全综合征、其他左心梗阻性病变及完全性肺静脉异位引流等。然而，越来越多的证据表明，ACD还可能出现非典型表现，治疗反应和疾病进程各异，这与基因型变异和/或嵌合体现象有关。因此，即使在较大的婴儿和儿童中，ACD也不应在鉴别诊断中被忽视。

肺静脉狭窄（PVS）可能是DEVLD的并发症或误诊的病因。患有PVS（先天性或后天性）的婴儿可能表现出低氧血症、急性/慢性呼吸衰竭、反复性肺水肿和临床不稳定。PVS可能是孤立发生的，也可能与DEVLD（如支气管肺发育不良，BPD）同时发生，这是由于实质和血管（动脉、静脉）发育中的共同异常所致。对于早产婴儿来说，这种情况尤为常见，他们中几乎40%的PVS儿童病例是由于早产及产后护理相关因素引起的。在某些情况下，PVS可能由于婴儿对氧的需求增加、胸片上的模糊阴影或超声心动图上肺动脉高压的恶化而引起临床关注，进一步的检查可能揭示潜在的DEVLD。反过来，患有DEVLD-PH的婴儿可能会出现逐渐恶化的临床状态，而在进一步检查中发现PVS。

共识要点：临床表现

➢ 新生儿出生时出现短暂的持续性肺动脉高压（PPHN）或轻度肺动脉高压（PH）并不罕见。然而，对于足月或近足月的婴儿，若出现意外的严重呼吸窘迫伴有低氧血症，尤其是难以解释、对积极治疗反应不佳或持续数天以上的顽固性PPHN，应该考虑发育性肺疾病（DEVLD）的可能性。

➢ 新生儿呼吸窘迫的鉴别诊断范围广泛，可能包括PPHN和诸如TBX4基因变异和肺静脉狭窄（PVS）等DEVLDs，以及其他心肺疾病。

➢ 由于基因型与表型的差异，DEVLDs的发病年龄和临床症状的严重程度可能会有非典型的表现。

➢ 一系列临床发现（如早期气胸）可能提示患DEVLDs的高风险。

参考文献：

Varghese NP, Austin ED, Galambos C, Mullen MP, Yung D, Guillerman RP, Vargas SO, Avitabile CM, Chartan CA, Cortes-Santiago N, Ibach M, Jackson EO, Jarrell JA, Keller RL, Krishnan US, Patel KR, Pogoriler J, Whalen EC, Wikenheiser-Brokamp K, Villafranco NM, Abman SH; Pediatric Pulmonary Hypertension Network (PPHNet). An Interdisciplinary Consensus Approach to Pulmonary Hypertension in Developmental Lung Disorders. Eur Respir J. 2024 Aug 15:2400639. doi: 10.1183/13993003.00639-2024. Epub ahead of print. PMID: 39147412.