Genes Nutr：CDKAL1 rs7747752多态性与血清l -肉碱和胆碱水平的相互作用与妊娠期糖尿病风险增加有关。

背景：随着全球患病率的增加，妊娠期糖尿病(GDM)已成为妊娠期最常见的代谢紊乱疾病之一。GDM病毒会对母亲及其后代造成不利的短期和长期后果，包括母亲患二型糖尿病病(T2DM)和心血管疾病，以及其后代患巨大儿和儿童肥胖症。另一方面，孕期GDM的强化管理对母亲的产后糖尿病和前驱糖尿病及其后代的儿童期肥胖没有可检测的影响。我们的荟萃分析显示，妊娠15周内的生活方式干预仅实现了GDM风险降低20%。事实上，如何预防GDM仍然是糖尿病研究的重点之一。

GDM是一种由遗传、代谢和环境因素相互作用引起的复杂疾病。先前的研究已经确定了一些对GDM的高遗传易感性。细胞周期蛋白依赖激酶5调节亚单位相关蛋白1样1 (CDKAL1)基因位于人类6号染色体的短臂，编码65 kDa的蛋白质。CDKAL1作为糖尿病的机制相关蛋白，与葡萄糖刺激下胰岛素原转化和胰岛素反应的缺陷有关。几项研究检测了CDKAL1和GDM之间的联系，但他们的发现并不一致。在欧洲人群中，CDKAL1多态性，即rs7754840和rs10946398，与GDM风险无关。另一方面，在中国和其他亚洲人群中，CDKAL1多态性与GDM风险密切相关。单核苷酸多态性(SNP) rs7747752位于CDKAL1的内含子中。Wang等人验证了rs7747752与中国孕妇GDM风险之间的关联。

胆碱、甜菜碱和L-肉碱作为重要的代谢和营养因子，在多种食物中含量丰富，并在多种生理过程中发挥关键作用，如神经递质合成、细胞膜信号传导和脂质运输。一些研究试图解决这些化合物的异常水平和糖尿病风险之间的联系，但他们的发现不一致。据报道，饮食和血清胆碱与T2DM的风险正相关，但甜菜碱不是。小型随机对照试验表明，摄入大量膳食胆碱和甜菜碱以及口服补充肉碱可改善普通人群的胰岛素抵抗。在这方面，我们的研究小组观察到，妊娠早期低血清水平的左旋肉碱、胆碱和甜菜碱与GDM风险显著增加独立相关。遗传倾向和代谢因素之间的相互作用在GDM的发展中起着至关重要的作用。事实上，CDKAL1基因与GDM有很强的关联。重要的是，CDKAL1基因变异可以预测GDM和相关的血糖性状，这表明它可能与其他风险因素有协同作用。在这方面，我们的研究小组报道了CDKAL1基因变异体与棕榈酸在GDM风险方面具有显著的协同效应。此外，动物研究表明，母体补充甜菜碱可增强高脂饮食小鼠的脂质代谢并改善胰岛素抵抗。此外，肉碱能够改善高脂血症、胰岛素依赖型糖尿病、胰岛素抵抗和肥胖症。鉴于CDKAL1在胰岛素原转化和胰岛素抵抗中的重要作用，探索CKDAL1基因变异和低血清水平的L-肉碱、胆碱和甜菜碱是否对中国孕妇GDM风险有协同作用是有意义的。

目的：我们进行了一项年龄匹配的病例对照研究，该研究来自中国天津的一个大型的以人群为基础的孕妇队列。该分析旨在探索rs7747752与低血清水平的L-肉碱、胆碱和甜菜碱之间的加性相互作用对GDM风险的影响。

方法：对207名GDM妇女和她们一对一的年龄匹配的对照进行了巢式病例对照研究，这些对照来自中国天津的一个孕妇前瞻性队列。条件逻辑回归用于检验CDKAL1 rs7747752和血清L-肉碱、胆碱和甜菜碱水平与GDM风险之间的关系。进行相加性相互作用以检测rs7747752和低血清水平的L-肉碱、胆碱和甜菜碱对GDM风险的相互作用。

结果：CDKAL1 rs7747752 G > C与GDM以加性、显性和隐性方式相关(P <0.05)。rs7747752 CC基因型将GDM左旋肉碱≤ vs. > 150 nmol/mL的or从6.14(2.61–14.4)增加到19.6(5.65–68.1)，将胆碱≤ vs. > 110 nmol/mL的OR从2.37(1.07–5.28)增加到12.1(3.22–45.6)，具有显著的加性相互作用。类似地，CG基因型也将GDM的L-肉碱≤ vs. > 150 nmol/mL的OR从4.70(2.01–11.0)增加到11.4(3.98–32.9)，具有显著的加性相互作用。然而，rs7747752和甜菜碱≤ 200 nmol/mL之间的加性交互作用对GDM风险不显著。

表1低L-肉碱、胆碱、甜菜碱和rs7747752对妊娠期糖尿病的优势比

表2  RS 7747752和低L-肉碱、胆碱和甜菜碱对妊娠期糖尿病的组合效果

表3 rs7747752和低L-肉碱和胆碱对妊娠期糖尿病的加性相互作用

表4用于妊娠期糖尿病的rs7747752和低甜菜碱之间的添加剂相互作用

结论：CDKAL1基因rs7747752的CC或CG基因型携带者血清左旋肉碱或胆碱水平低，是GDM病的高危人群。保证进行随机对照试验，以测试补充L-肉碱或胆碱对高危人群中GDM风险的影响。

原文出处： 

Wang H,  Li J,  Liu J,et al.Interactions of CDKAL1 rs7747752 polymorphism and serum levels of L-carnitine and choline are related to increased risk of gestational diabetes mellitus.Genes Nutr 2022 Oct 01;17(1)