独家重磅！韩雅玲院士解读ESC热线研究OPT-BIRISK及新版ACS指南

在欧洲心脏病学会（ESC）大会28日的HOT LINE会议中，作为本届ESC的30项重磅研究之一，北部战区总医院韩雅玲院士报告了备受关注的OPT-BIRISK研究主要结果。会议期间我们也特邀韩院士对她牵头进行的OPT-BIRISK研究进行了解读，并点评了《2023 ESC急性冠脉综合征管理指南》更新要点。

韩雅玲院士：“此次OPT-BIRISK研究能够入选ESC的Hot Line进行大会发布，我们全体研究者都感到非常高兴，因为bi-risk这一理念是由中国医生提出的，经过中国101家中心6年多的入选、随访、资料分析和文章撰写，我们被选中在国际会议上进行大会交流，在此我向所有的参研单位、参加研究的同事、兄弟单位的同事以及朋友们表示真诚的感谢！”

OPT-BIRISK研究简介

双联抗血小板治疗（DAPT）是急性冠脉综合征（ACS）患者经皮冠状动脉介入（PCI）术后预防血栓事件的基石。但抗血小板治疗在减少血栓事件风险的同时，又增加了出血风险。韩雅玲院士团队最先发现，临床上存在出血和缺血风险均增高（即双高危，bi-risk）的患者，根据北部战区总医院单中心数据库，双高危患者约占全部ACS接受PCI患者的40%~50%，因此韩雅玲院士在国际上最先提出“双高危”的理念。对于这类患者如何进行优化的抗血小板治疗，此前尚无很好的证据。

近年来，大量临床研究表明，DAPT后降阶至P2Y₁₂抑制剂单药治疗的方案与常规DAPT相比，在维持抗缺血作用的同时，可显著减少出血风险。但这种方案是否适合双高危患者仍不清楚。

OPT-BIRISK研究是一项由研究者发起的，多中心、随机、双盲、安慰剂对照、大规模的临床研究，旨在明确对于接受新一代冠状动脉药物洗脱支架（DES）治疗的双高危ACS患者，在完成9~12个月标准DAPT后，继续给予氯吡格雷单药治疗是否优于持续DAPT？

研究计划入选7700例DES植入术后完成9~12个月DAPT且最近6个月无主要临床不良事件的双高危ACS者（双高危标准见表1），按1∶1随机接受氯吡格雷+安慰剂治疗（氯吡格雷单药组）或氯吡格雷+阿司匹林治疗（DAPT组）9个月，其后两组均给予3个月的开放标签阿司匹林单药治疗。

研究的主要终点为随机化后9个月的临床相关出血，定义为BARC 2、3、5型出血。关键次要终点为随机化后9个月的主要不良心脑血管事件（MACCE），定义为全因死亡、心肌梗死、缺血性卒中或临床驱动的血运重建。其他次要终点包括MACCE的各独立组分、BARC 3、5型出血、支架内血栓等。

主要研究结果

2018年2月至2020年12月，在101家中国心脏中心共入选7758例患者，其中氯吡格雷单药组3873例，DAPT组3885例。入选患者符合缺血高危标准平均3.2±1.6个，符合出血高危标准平均1.4±0.9个。随机化前接受DAPT的中位数时长为340（307~358）天，接近12个月。共有97.4%的患者完成了12个月随访。氯吡格雷单药组主要终点事件发生率显著低于DAPT组（2.5% vs.3.3%，HR=0.75, 95%CI：0.57~0.97,P=0.03）。关键次要终点MACCE发生率在氯吡格雷单药组为2.6%，显著低于DAPT组的3.5%（HR=0.74，95%CI：0.57~0.96，P=0.02）。两组间全因死亡、心肌梗死、缺血性卒中、临床驱动的血运重建及BARC 3、5型出血的发生率均无明显差别。

表1 双高危标准

OPT-BIRISK研究解读

试验设计和实施方面有6大亮点

韩雅玲院士指出，OPT-BIRISK研究在设计和实施方面有如下6个亮点：

①首次提出“双高危”的概念并提出了双高危的标准。

②首次关注双高危人群，根据我们的数据，双高危患者约占全部ACS-PCI患者的40%~50%，在临床中很常见。这些患者从出血角度，应接受强化抗血小板治疗，但其同时存在高出血风险。在临床实践中，医生处于进退两难的境地。然而，既往有关这部分人群的临床研究几乎没有，此次OPT-BIRISK研究的发布，对临床上更好地治疗这类患者很有帮助。

③本研究关注常规DAPT 疗程（9~12 个月）后的延长抗血小板治疗策略。以往研究更多关注PCI后12个月以内的优化抗血小板策略，但对于双高危患者，完成常规DAPT疗程后如何进行抗血小板治疗，则是个相对空白的领域，而本次研究积累了较好的证据。

④本研究是大样本、多中心、双盲、安慰剂对照设计，事先在NCT网站注册。

⑤克服了新冠疫情的影响，在不到3年的时间完成7758例患者的入选。

⑥研究实施过程中质控严格，除CRO常规监查外，还由PI单位派出人员对90%以上的数据和事件进行了溯源核查；独立CEC对终点事件进行了评审。

为双高危患者长期优化抗血小板治疗提供高质量证据

韩院士表示，双高危患者在临床中越来越多见，其抗血小板治疗的决策一直是临床难点之一，也是一个新兴的研究领域。本研究关注双高危ACS患者PCI术后延长抗血小板治疗，发现完成9~12个月常规DAPT后给予氯吡格雷单药治疗，与延长DAPT的策略相比，可显著减少临床相关出血及MACCE事件。本研究结果为双高危患者的长期优化抗血小板治疗策略提供了高质量的证据。

脱颖而出入选ESC Hot Line有5大原因

韩院士认为，OPT-BIRISK研究之所以脱颖而出入选ESC Hot Line，有5大原因：

①研究人群的特殊性：首次关注bi-risk人群；

②研究设计的优势：大样本、多中心、双盲 RCT，以临床相关的出血为主要终点；

③干预和对照设置的特殊性：对于PCI接受标准疗程DAPT后的抗血小板方案，以往多为DAPT对阿司匹林，或氯毗格雷对阿司匹林，而氯呲格雷与DAPT对比的证据极少；

④结果令人惊喜：氯吡格雷单药与DAPT相比，减少出血是意料之中，但我们意外地发现，单抗组较双抗组也减少了缺血事件的发生，即MACCE发生率显著减少；

⑤本研究聚焦一个重要临床问题，提供了解决方案的证据支持，有可能改变今后相关指南。

6大经验促成高质量临床研究

韩院士分享了他们实施高质量临床研究的体会：

①临床问题驱动，患者的需求是临床选题的最佳方向，研究方案设计不要轻易做决定，而是经团队反复讨论后再确定最后的方案；

②建立专业的研究团队，专业人做专业事；

③建立高效的协作研究网络，促进全部参研单位共同提高研究水平；

④严格的质控管理，包括设置专职项目管理人员，定期发布研究简报，坚持周报和月审制度，设置完备的相关研究组织，如CEC、DSMB、核心实验室等；

⑤作为研究的PI，在研究全过程中，要时时督促整个研究团队保持强大的执行力，经常亲力亲为，不能放任自流，要克服各种困难，严格执行研究方案；

⑥在研究过程中，注意与国际同领域专家保持联系，相互学习协作，如Stone教授、Angiolillo教授等都给了很好的建议。

冠心病抗栓治疗三方面研究正在进行

韩院士团队近期的研究主要聚焦于如下三方面：

第一，是特殊高危人群的优化抗栓策略研究，即TARGET SAFE研究。该研究目前已完成入选，正在随访过程中，研究关注了高出血患者的降阶治疗，预计在明年能够获得最后的结果。

第二，是抗栓治疗过程中缺血和出血事件的预测技术体系建立。精准预测缺血和出血事件能够很大程度避免缺血和出血事件的发生，这一体系包括经典的临床预测模型、基于AI和大数据的预测模型、临床决策支持系统（CDSS）构建等，这一课题是科技部“十四五”重点专项内容。

第三，我们与国内其他8个中心共同开展了Cardiacare多中心、大数据平台的建设，目前数据量已达50多万例，数据库预计今年年底前就能投入使用，届时将对我国真实世界大样本临床研究提供很好的平台。

点评2023 ESC ACS指南：4点比较重要

由于时间所限，韩院士未一一列举ESC新版ACS指南的更新内容，她指出，本次指南更新突出了将ACS视为一个疾病谱的特点，在诊断和评估流程上进行了通盘考虑；该指南结合了近年的最新临床证据，在抗栓治疗、介入治疗、并发症和合并疾病处理等方面有较大的更新；指南充分强调了以病人为中心的诊疗决策过程，对于指导我们的临床实践有较大的意义。

指南中比较重要的几点包括：

①首次将NSTE-ACS和STEMI放在一部指南中，强调ACS是一个疾病谱，包括UA，NSTEMI和STEMI。

②基于近年的大量临床研究，将DAPT降阶至P2Y₁₂抑制剂单药治疗（包括12个月内和12个月之后的长期治疗）作为一种可考虑的策略进行了推荐。对于老年患者，尤其是出血高危患者，可以考虑选择氯吡格雷作为P2Y12抑制剂（Ⅱb类推荐）。

③指南此次还关注了癌症合并ACS发作的患者，对于这些患者的抗血小板药物指征也进行了更新。如血小板小于1万/微升的患者，不推荐阿司匹林治疗（Ⅲ类推荐）。小于3万/微升的患者，不推荐氯吡格雷治疗，小于5万/微升的患者，不推荐替格瑞洛治疗。

④本指南详细描述了韩雅玲院士团队的BRIGHT-4研究设计和结果，指出综合目前的证据，比伐芦定可考虑作为UFH的替代用于STEMI直接PCI，但还需要在非东亚人群中进一步证实（推荐等级为Ⅱa）。在本指南中，ACS事件12个月后的长期抗血小板治疗首选推荐阿司匹林单药（Ⅰ），有指征的患者可继续DAT（ASA+小剂量利伐沙班）或DAPT（Ⅱa/Ⅱb），也可考虑采用P2Y₁₂抑制剂替代阿司匹林进行长期抗血小板治疗（Ⅱb）。后者正是OPT-BIRISK研究关注的人群，这为P2Y₁₂抑制剂单药长期治疗提供了更多临床证据。