Arthritis Rheumatol：重组抗瓜氨酸蛋白抗体显著减轻小鼠关节炎症状

抗瓜氨酸蛋白抗体（ACPAs）对于类风湿关节炎（RA）具有很高的特异性，并长期被认为具有致病性。尽管有大量的体外证据支持这一说法，但关于ACPAs在动物关节炎模型中的促炎作用的研究报告却很少，且结果参差不齐。本研究旨在对一位RA患者的浆细胞样抗体库进行序列分析，并在功能上表征了编码的ACPA，探索其对关节炎的影响。

我们从RA患者的抗体库中表达ACPAs，并通过抗原阵列和酶联免疫吸附测定（ELISA）来表征其自抗原特异性。通过生物层干涉测量技术估计其结合亲和力。选定的ACPAs（n=9）在胶原抗体诱导的关节炎（CAIA）小鼠模型中进行测试，以评估它们对关节炎炎症的影响。

结果显示，重组ACPAs主要与柠檬酸化自抗原（主要是组蛋白和纤维蛋白原）及柠檬酸化肽基精氨酸脱亚胺酶4（PAD4）有较高亲和力（纳摩尔范围）结合。基于它们的主要柠檬酸化抗原特异性，ACPAs被分组进行体内测试。出乎意料的是，与同型对照抗体相比，重组ACPAs的注射显著减少了CAIA小鼠的爪厚度和关节炎严重程度（P≤0.001）。骨侵蚀、滑膜炎和软骨损伤也显著减少（P≤0.01）。所有测试的ACPAs都观察到了CAIA的改善，且与柠檬酸化PAD4和柠檬酸化纤维蛋白原的特异性无关。此外，当ACPAs在CAIA的早期阶段注射时，疾病改善更为显著，而在模型的后期阶段效果较少。

研究设计与主要结果

总之，研究表明，来自患者的重组ACPAs减轻了CAIA，它们的抗炎效果更多地表现为预防性而非治疗性。这项研究强调了ACPAs在关节炎中可能具有的保护作用，挑战了关于ACPAs仅具有致病性的传统观点，为理解ACPAs在RA发病机制中的复杂作用及潜在治疗应用提供了新的视角。