Cell Prolif 刘洋/刘中民/杨黄恬团队合作建立模拟心肌缺血/再灌注损伤的人源心脏类器官疾病模型

急性心肌梗死的发病率和死亡率在全球范围内仍居高不下。临床中最有效的治疗方法是迅速恢复梗死相关冠状动脉血流。然而，缺血的心肌组织在血流恢复的同时也会产生一系列病理生理反应，称为心肌缺血/再灌注(I/R)损伤。目前，针对心肌I/R损伤的药物非常有限，一个重要原因是实验动物和人类的细胞在遗传和生理方面存在巨大差异，迫切需要建立人源化的体外替代模型，用于深入探索疾病机理和筛选药物。近年Sasha Mendjan研究组报道了利用人诱导多能干细胞自组装形成心脏类器官的方案，其中包含心肌细胞、内皮细胞和成纤维细胞等，同时具有腔室结构和搏动功能。然而，这样的心脏类器官是否能很好地模拟心肌I/R损伤，并和免疫细胞之间产生一定的细胞互作和炎症反应，目前尚不清楚。

2024年10月8日，同济大学附属东方医院刘洋副研究员、刘中民教授与中国科学院上海营养与健康研究所杨黄恬研究员合作在国际学术期刊Cell Proliferation在线发表了题为“Modelling myocardial ischemia/reperfusion injury with inflammatory response in human ventricular cardiac organoids”的研究论文。该研究利用心室特异分化自组装方法，构建了拟心室腔结构的心脏类器官，同时建立了缺氧/复氧(H/R)刺激和免疫细胞共培养模拟心肌I/R损伤和急性炎症反应的体外模型，进一步应用该模型发现了I型干扰素(IFN-I)受体抑制药物Anifrolumab能有效减轻I/R引起的氧化应激损伤和炎症反应。

首先，研究人员通过在心脏中胚层特化阶段抑制维甲酸信号通路，成功在腔体化心脏类器官基础上进一步构建了直径达毫米级、可自发搏动的心室特异心脏类器官，其中包含心室肌细胞、内皮细胞和成纤维细胞(图1)。

图1. 心室特异腔体化心脏类器官的构建

随后，研究人员利用H/R刺激，诱导该心脏类器官模拟了一系列心肌I/R损伤表型，包括细胞凋亡水平、氧化应激水平的升高，心脏类器官形态结构的改变和异常的电生理活动等(图2)。

图2. H/R诱导和模拟心脏类器官的心肌I/R损伤

转录组测序揭示了IFN-I相关基因在促进炎症中的潜在作用。结合THP-1免疫细胞共培养，发现H/R刺激后心脏类器官招募更多单核细胞，导致其分化为促炎型M1巨噬细胞，并因此加重了心脏类器官的氧化应激损伤(图3)。

图3. THP-1共培养揭示H/R诱导的急性炎症反应

最后，研究人员在该体外疾病模型中验证了靶向IFN-I受体的抑制剂Anifrolumab(同时也是一种FDA批准的单抗药物)，在抑制IFN-I介导的心脏类器官和免疫细胞互作、减轻炎症反应和抑制氧化应激损伤中的作用(图4)。

图4. Anifrolumab抑制IFN-I的分泌

综上，该研究表明在心肌I/R损伤模拟及其潜在治疗药物的筛选中，人源心室特异腔体化心脏类器官可作为可靠的替代模型使用。未来这种心脏类器官疾病模型有望应用于大规模药物筛选，并成为临床前研究的重要组成部分。与此同时，仍需开发适配性高的功能检测仪器和方法，以解决腔体化心脏类器官电生理及收缩力检测的困难。此外随着人免疫细胞体外分化技术的发展，未来有必要开发其他类型免疫细胞与心脏类器官的病理互作模型。

同济大学附属东方医院刘洋副研究员、刘中民教授和中国科学院上海营养与健康研究所杨黄恬研究员为该论文的共同通信作者，同济大学医学院研究生张来海为该论文的第一作者。该工作得到了科技部国家重点研发计划、国家自然科学基金、上海市Ⅳ类高峰学科等项目的资助。

文章链接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/cpr.13762