2024 ADA | GLP-1R/GIPR双靶点激动剂II期临床研究数据发布

美国糖尿病年会 (ADA年会)是世界上最大、最负盛名的糖尿病学术会议，每年都会吸引近16,000名来自世界各地的参与者，其中包括医生、临床医师、护士、研究人员等。会议为参会者提供与糖尿病专家进行交流互动、分享看法的机会，为研究人员和医疗保健专业人士提供了解糖尿病最新研究、治疗和护理的重大进展。

2024年ADA年会于2024年6月21日至24日在美国奥兰多召开，翰森制药HS-20094（GLP-1R/GIPR双靶点激动剂）的II期临床研究数据以壁报+电子壁报现场问答形式在大会发布。

最新报告，2021年全球约5.37亿成年人（20-79岁）患有糖尿病（10个人中就有1人为糖尿病患者）；预计到2030年，该数字将上升到6.43亿；到2045年将上升到7.83亿。在此期间，世界人口估计增长20%，而糖尿病患者人数估计增加46%【1】。我国2型糖尿病的患病率具有逐年升高趋势，2015年至2017年我国糖尿病患病率已达11.2%，其中2型糖尿病占90%以上【2】。

HS-20094是翰森制药自主研发的胰高糖素样肽-1受体（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）受体双重激动剂，通过选择性激活GLP-1受体和GIP受体，促进胰岛素分泌，延缓胃排空，并抑制食欲减少进食量，进而产生控糖、减重及代谢改善等生物学效应，其给药方式为每周一次，皮下注射。

本次发表的HS-20094的II期研究结果显示，HS-20094在2型糖尿病受试者中具有良好的安全性、耐受性特征，并展现出优秀的降糖减重疗效。

在2型糖尿病受试者中评价HS-20094多次给药的安全性、耐受性、药代动力学和药效学的随机、双盲、安慰剂和阳性对照的IIa期临床试验

壁报编号：733-P

研究设计：

• 随机、双盲、安慰剂和阳性（司美格鲁肽）对照的IIa期临床试验；

• 旨在评估HS-20094注射液在2型糖尿病受试者中多次给药的安全性、耐受性、药代动力学和药效动力学特征；

• 研究分组：HS-20094 5mg组、HS-20094 10mg组、HS-20094 15mg组、安慰剂组、司美格鲁肽组。

• 给药方式：每周一次，皮下注射，共给药4次。

图1研究设计图

研究结果：

共54例受试者接受了至少一次给药，其中HS-20094组、司美格鲁肽组和安慰剂组分别为36、9和9例。

1.安全性方面：在2型糖尿病受试者中，HS-20094的总体安全性和耐受性良好；最常见的胃肠道的AE，包括腹胀、恶心、腹泻等。AE严重程度主要为轻中度（98%），仅HS-20094 5mg组发生1例与研究药物无关的SAE；HS-20094 10mg组、HS-20094 15mg组、安慰剂组和司美格鲁肽组在研究的各个阶段均未发生SAE。本研究未发生严重低血糖事件；未发生导致退出试验的AE；未发生导致剂量调整的AE；未发生导致死亡的AE。 

2.药代动力学方面：HS-20094连续4次皮下注射5-15mg后，平均Tmax为16h-24h，平均半衰期T1/2为142h-168h，暴露量(Cmax 和AUC)近似呈剂量比例化增加。

3.药效动力学方面：

（1）降糖方面：

• 给药4周后，HS-20094各剂量组Day23 OGTT血糖AUC0-2h均较基线呈剂量依赖性地下降， HS-20094各剂量组Day23 OGTT胰岛素AUC0-2h和 C肽AUC0-2h均较基线增加。以上HS-20094各剂量组的下降幅度均显著优于安慰剂组；且HS-20094 15mg组较基线的下降幅度显著优于司美格鲁肽组（16.15 h*mmol/L vs 11.85 h*mmol/L，p=0.0277）。

图2 Day23 OGTT血糖 AUC0-2h较基线变化

*p＜0.05; **p＜0.01;***p＜0.001 vs Placebo. #p＜0.05 vs Semaglutide.

• HS-20094各剂量组Day29 HbA1c均较基线下降，下降幅度呈剂量依赖性，且均显著优于安慰剂组。

图3 Day29 HbA1C较基线变化

*p＜0.05; **p＜0.01;***p＜0.001 vs Placebo.

（2）减重方面：

• 4周研究周期中，HS-20094各剂量组的体重和体重指数均呈持续下降，下降幅度呈剂量依赖性，且均显著优于安慰剂组。HS-20094 15mg组体重较基线的下降幅度显著优于司美格鲁肽组（3.29kg vs 1.27kg，p=0.0024）。

图4 D29体重较基线的变化

*p＜0.05; **p＜0.01;***p＜0.001 vs Placebo.

以上数据表明，在糖尿病患者中，HS-20094在5~15mg剂量范围内安全耐受性良好，在降糖和减重疗效上均显著优于安慰剂组，且与司美格鲁肽对比，HS-20094 15mg剂量在降糖和减重方面疗效具有显著优势。

目前，翰森制药已在国内启动并加速推进HS-20094针对2型糖尿病患者、超重/肥胖者的后期研究，以期为上述类型患者带来福音。

参考文献

[1]Marso, et al. N Engl J Med 2016; 375: 311–22;

[2]Tuttle, et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2018; 6: 605–17.