Sci Adv：生两个孩子最有利于长寿？龙尔平/张建之团队揭示生殖等位基因选择在人类衰老中的作用

衰老是指身体功能的逐渐退化，表现为生殖能力的下降和随着年龄增长而死亡率的增加。1957年，Williams提出，有助于衰老的突变如果在生命早期是有利的，可以被积极选择，促进更早繁殖或更多的后代。这种拮抗多效性假说已经成为衰老进化起源的主要理论之一。虽然Framingham心脏研究分析显示，女性参与者的新生儿数量（NEB）与寿命之间存在负遗传相关性。但是在实验室中分析的表型经常会偏离在自然界中分析的表型。因此，人类拮抗多效假说的证据一直存在争议。在基因组水平上，生殖和寿命之间的多效性发生频率以及这种多效性是对抗性的还是一致性的仍然未知。

近日，中国医学科学院北京协和医学院基础医学研究所龙尔平研究员与美国密歇根大学张建之教授合作，利用276,406名英国生物样本库（UKB）参与者的基因型、生殖表型和死亡登记对拮抗多效假说进行了基因组分析。研究发现，生殖性状与寿命之间存在很强的负相关遗传关系，生育2个孩子的个体更长寿。生殖多遗传评分（PGSR）较高个体的76岁存活率（SV76）较低。从个体基因变异分析中也可以看到类似的趋势。拮抗多效性变异体通常与多个组织或多个靶基因的顺式调控作用有关。以上分析结果支持了人类衰老的拮抗多效性假说，并揭示了生殖-寿命拮抗多效性的潜在分子机制。该研究结果已发表Science Advances上，文章题为“Evidence for the role of selection for reproductively advantageous alleles in human aging”。

个体的生活史性状往往受到许多小效应遗传变异的影响。UKB收集了约50万参与者的基因型和各种表型，为在人类中分析拮抗多效性假说提供了前所未有的机会。此外，表型数据和基因型数据允许在基因组水平和个体分离变异水平上评估生殖和寿命之间的遗传关系，还可以挖掘功能基因组数据来揭示任何生殖-寿命关系的假定途径和机制。

利用276,406名UKB参与者的数据，研究团队进行了如图1所示的多重分析：

第一，影响生殖的基因变异是否比预期的更有可能影响寿命？

第二，生殖和寿命之间的多效性在很大程度上是拮抗的吗？

第三，多效性突变促进生殖但导致衰老是自然选择的结果吗？

第四，生殖与衰老之间的潜在分子机制是什么?

图1.该研究使用的分析方法

在性状水平上，研究发现在两性中生殖与亲本寿命存在很强的负相关遗传关系。存活到76岁的概率与生殖所需的个体的多基因评分（PGS）呈负相关，并且在25岁以上发现这些PGS增加。PGS对生殖的分析提供了生殖和寿命之间的拮抗多效性和自然选择更高的生殖可能损害寿命的证据，支持了衰老起源的拮抗多效性假说。（图2）

图2.较高的生殖PGS预示着较低的存活到76岁的概率（SV76）。

通过鉴定与生殖和寿命相关的遗传变异，研究团队进一步验证了拮抗多效性假说，分析了一个变异是否表现为拮抗多效性（图3A）、一致性多效性（图3B）或无多效性。分析显示，在583个生殖相关变异中，123个变异对SV76有显著影响，拮抗性多效性占比明显多于一致性多效性。

作为阴性对照，研究人员抽取了100组583个随机变异，这些变异的等位基因频率和重组率相匹配，但这些变异中没有一组包含≥123个对SV76有显著影响的变异。这些对照变异也没有明显的拮抗多效性倾向。因此，与随机多态性相比，影响生殖的多态性对寿命的影响是随机多态性的4.9倍，对寿命的拮抗影响是随机多态性的7.5倍。（图3C）

图3.生殖增强等位基因往往寿命较短，并被选择性地偏好。

为了解生殖和寿命之间的拮抗多效性，研究团队通过控制NEB（NEB = 0、1、2或3）来分析不同生殖性状的PGS与SV76的关系。在具有相同NEB的个体中，SV76与生殖性状的PGS均呈负相关（图4），表明生殖和寿命之间的拮抗多效性至少在一定程度上独立于实际的生殖数量。换句话说，在生殖和寿命之间一定存在水平的拮抗多效性。通过对男性和女性进行分别分析，发现每个分层亚组中PGS和SV76之间存在负相关，没有显著的性别特异性影响。

图4.生存到76岁的概率（SV76）与四个生殖性状的NEB和PGSs的函数。

虽然研究团队的分析侧重于生殖和寿命之间的遗传关系（即突变多效性），但生殖和寿命之间的表型关系仍存在争议。在给定生殖的PGSs下，有2个孩子的个体比那些有0、1或3个孩子的个体有更高的概率存活到76岁。生育孩子越少或越多，都会缩短寿命。因此，生殖和寿命之间的表型关系是复杂和非单调的。

此外，研究人员还探索了生殖和寿命之间的拮抗多效性所涉及的潜在分子机制。对一个eQTL数据库的分析表明，生殖和寿命之间的拮抗多效性的常见分子机制是通过一个顺式调控突变影响同一靶基因在不同组织中的表达（有时方向相反），并影响多个靶基因的表达。

结 语

综上所述，研究发现生殖性状与寿命之间存在很强的负相关遗传关系。在变异水平上，与高生殖力相关的等位基因倾向于与76岁以下的低存活率相关，并且这些等位基因频率随着时间的推移而增加，这与正向选择的作用是一致的。拮抗多效性变异体通常与多个组织或多个靶基因的顺式调控作用有关。以上发现为人类衰老的拮抗多效性假说提供了强有力的全基因组证据。

原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adh4990