羟氯喹在皮肤科的应用

羟氯喹(Hydroxychloroquine, HCQ)与氯喹(chloroquine,CQ)同属于4-氨基喹啉类抗疟药，由两个芳香环构成。二者的区别在于氯喹中的一个乙基在羟基氯喹中被一个羟乙基所代替。

自1894年奎宁首次被用于治疗红斑狼疮皮损，20世纪50年代，抗疟药开始广泛应用于治疗系统性红斑狼疮、风湿性疾病。后来人们发现HCQ还可以应用于皮肤科的许多疾病,其有效性、安全性也得到皮肤科医师的认同。

一 药理作用

1、免疫抑制：

弱碱性HCQ通过脂质细胞膜，进入酸性细胞的细胞质， 使巨噬细胞及其它抗原呈递细胞胞浆囊泡内的pH轻微升高，从而干扰细胞的各种生理功能，通过抑制免疫反应的各个途径包括影响自身抗原与域类MHC分子的结合和加工；减少各种细胞因子IL-2等的释放，抑制NK细胞活性；HCQ能使CD4+T细胞数量下降，抑制淋巴细胞的转化；干扰DNA功能，阻断DNA与抗DNA抗体的反应；抑制补体的活性等机制发挥免疫抑制作用。抑制自身免疫反应的同时，也不危害机体对外来细菌或病毒抗原的免疫反应。 

2、抗炎作用：

HCQ能够稳定溶酶体，抑制酶的活性，继而抑制由此引起的炎症介质的激活，同时能抑制肥大细胞释放组胺，通过竞争机制也能拮抗组胺及乙酰胆碱等作用；抑制白细胞的趋化性，从而降低中性粒细胞的趋化和吞噬作用。

3、紫外线的吸收作用：

HCQ能增加表皮黑色素的含量，与黑色体结合形成复合物从而增加患者的UV耐受性，这种抗UV的保护作用不仅是滤光和遮光，还可以抑制UV诱发的炎症反应，并提高原癌基因c-jun基因mRNA表达，增强对紫外线保护作用。

4、影响卟啉代谢：

羟氯喹能与卟啉形成水溶性较强的络合物，促使卟啉从胆汁排泄。 

5、其它：

抗血栓形成、抗高脂血症、抗病原微生物作用、抗增生作用等。

二 在皮肤科的临床应用

1、红斑狼疮：

羟氯喹被推荐为红斑狼疮(systemic lupus ery-thematosus，SLE)的一线治疗用药，能缓解患者系统症状包括皮疹、关节疼痛和肿胀、疲倦、狼疮性脱发等临床症状，降低患者多器官损伤的发生、感染和血栓形成风险，改善患者心脏和肾脏的代谢状况。羟氯喹同样能通过降低血清低密度脂蛋白和提高肾功能，降低死亡率。

孕期使用羟氯喹还可以降低新生儿红斑狼疮(neonatal lupus erythematosus，NLE)的发病风险。有研究发现羟氯喹治疗对伴有吸烟的红斑狼疮患者的疗效差，可能原因与吸烟抑制羟氯喹活性有关，因此，建议更换其他抗疟药。

2、皮肌炎：

弱碱性HCQ通过脂质细胞膜，进入酸性细胞的细胞质，皮肌炎是一种主要累及横纹肌，伴有或不伴有多种皮肤损害，临床上以对称性肢带肌、颈肌及咽肌无力为特征，可累及多种脏器，亦可伴发肿瘤和其他结缔组织病。糖皮质激素是治疗无肿瘤皮肌炎的一 线治疗药物，治疗反应无效或不能耐受激素副作用的患者可加用免疫抑制剂或生物制剂治疗。羟氯喹可以减轻皮肌炎患者的皮疹症状。

共识指出羟氯喹是以皮肤表现为主的青少年皮肌炎患者一线方案，羟氯喹和甲氨蝶呤是二线治疗方案，羟氯喹、甲氨蝶呤和激素为三线治疗方案。

3、多形性日光疹：

多形性日光疹是一种特发性、获得性、急性间歇性发病的光敏性皮肤病。致病光谱个体差异较大，UVB及UVA甚至可见光均可致病。积极避光、系统或局部糖皮质激素和低剂量UVB是首选治疗方案。羟氯喹可以用于常规治疗方案控制不佳的多形性日光疹患者。

4、日光性唇炎：

本病好发于下唇红部位，皮疹特征为糜烂、结痂，与日光照射有关。使用羟氯喹治疗1～2周效果佳，为预防复发需服维持剂量4周，如果第2年病情复发，再次使用羟氯喹治疗仍有效。

5、慢性光化性皮炎：

慢性光化性皮炎是一组以慢性光敏感为特征的病谱性疾病，包括持久性光反应、光敏感性湿疹、光敏性皮炎、光线性类网织细胞增生症。表现为光暴露部位出现皮炎湿疹样损害和(或)浸润性丘疹、斑块，偶呈红皮病。

慢性光化性皮炎好发于中老年人，皮损持续3个月以上，反复发作，逐渐加重。羟氯喹400mg/d，持续6～8周，控制症状后剂量减半200mg/d，持续6～8周。 

6、环状弹性组织溶解性巨细胞性肉芽肿： 

环状弹性组织溶解性巨细胞性肉芽肿是皮肤科少见的肉芽肿性疾病，其发病与紫外线导致的光免疫反应有关。有研究显示羟氯喹治疗环状弹性组织溶解性巨细胞性肉芽肿3个月后斑块完全消退，但停药3个月后复发。

羟氯喹400mg/d治疗对于局部类固醇治疗无反应的环状弹性组织溶解性巨细胞性肉芽肿患者，5个月后患者皮疹边缘突起的红斑消退并变平，随访6个月并未见复发。这些临 床观察的病例均是个案报道，故羟氯喹对该病的治疗效果需大样本研究进一步观察。 

7、扁平苔藓：

扁平苔藓治疗首选药物为糖皮质激素，亦有研究显示羟氯喹治疗扁平苔藓有良好的临床效果。使用羟氯喹治疗可以缓解毛发扁平苔藓的进展。2017年一项随机临床对照试验结果显示甲氨蝶呤和羟氯喹治疗毛发扁平苔藓均有效，但甲氨蝶呤在缓解瘙痒、红斑、滤泡周围鳞屑和毛囊角化的有效性更高。额叶性秃发被认为是毛发扁平苔藓的一种亚型。建议口服羟氯喹可以作为绝经前妇女一线治疗药物，绝经后妇女二线药物(一线药物为非那雄胺)。

8、迟发性皮肤卟啉病：

迟发性皮肤卟啉病是光敏性皮肤病，与铁代谢相关。低剂量羟氯喹可以通过减少紫外线诱发反应有效控制迟发性皮肤卟啉病的症状。羟氯喹的治疗剂量100～200mg/d口服，2 次/周。症状控制后的停药指征是治疗周期至少持续1个月，而且血清中卟啉水平达到正常水平。 

9、网状红斑性黏蛋白沉积症： 

网状红斑性黏蛋白沉积症好发于中青年女性，临床特征为大片红斑或网状红斑，有浸润，有些患者表现为浸润明显的丘疹或斑块，多伴有光敏感。羟氯喹是网状红斑性黏蛋白沉积症一线治疗药物。 

10、斑秃： 

斑秃与遗传、自身免疫、精神异常、感染和内分泌失调等因素有关。羟氯喹治疗斑秃有效。Yun等报道了9例斑秃儿童患者，先前使用过多种治疗方法，包括局部外用米诺地尔溶液、局部外用皮质类固醇、系统应用皮质类固醇和准分子激光等治疗办法均无明显疗效，治疗方案改为羟氯喹，6个月后，5例患者斑秃症状得到明显改善，研究结果表明 羟氯喹可作为治疗儿童斑秃的一种选择。 

11、慢性荨麻疹： 

慢性荨麻疹的发病与免疫有关。临床上一些慢性荨麻疹患者对H1抗组胺治疗剂量增加2～4倍后效果仍较差，联合羟氯喹治疗后可以有效控制症状。羟氯喹治疗慢性荨麻疹的作用机制尚未清楚，可能与稳定溶酶体和抑制前列腺素及炎症细胞因子的合成来限制瘙痒和风团的形成有关。

12、结节病：

结节病是一种非感染性肉芽肿，其可以影响肺、淋巴结和皮肤等多个器官系统。皮肤结节病的一线治疗方案为皮内注射或系统口服糖皮质激素，二线治疗方案是羟氯喹、四环素或甲氨蝶呤。羟氯喹治疗结节病的作用机制与稳定巨噬细胞、树突状细胞和淋巴细胞内的溶酶体有关。 

13、环状肉芽肿：

环状肉芽肿常见于儿童和青年，主要表现为肤色或暗红色丘疹，群集性，环状排列。羟氯喹可以作为环状肉芽肿的三线治疗药物，主要联合光疗治疗泛发型环状肉芽肿。

14、类脂质渐进性坏死：

类脂质渐进性坏死是发生在真皮结缔组织的疾病，以小腿胫前的硬皮病样斑块为临床特征。50%以上类脂质渐进性坏死患者对羟氯喹治疗有效，越早治疗效果越好。

15、脂膜炎：

结节性红斑是脂膜炎最常见的临床表现。羟氯喹能有效治疗脂膜炎，特别是慢性脂膜炎患者。

16、慢性溃疡性口炎：

慢性溃疡性口炎(chronic ulcerative stomatitis，CUS)是一种罕见的皮肤黏膜疾病，多发生于黏膜表面，也可累及皮肤。CUS表现为慢性或复发性的顽固的口腔黏膜糜烂或溃疡性损害。在一般情况下， 糖皮质激素或氨苯砜治疗CUS的效果不如羟氯喹。

17、获得性免疫缺陷综合征：

获得性免疫缺陷综合征(acquired immuno defi-ciency syndrome，AIDS)是由人免疫缺陷病毒(HIV)感染导致的一种传染病，其致病机制迄今仍未完全阐释清楚。一项临床研究显示，接受cART患者服用羟氯喹以后，血浆LPS水平、CD4+T细胞活化水平以及IFN-α水平均明显降低，表明羟氯喹与cART联合使用对HIV引起的免疫活化有抑制作用。 

三 药物治疗剂量

羟氯喹最大剂量为6.5mg/(kg·d)(根据理想体重计算)，或者400mg/d，1～2次/d给药，药物剂量越低视网膜病变风险越低。当疗效不再进一步改善时，剂量可减至200mg维持。如果治疗反应有所减弱，维持剂量应增加至400mg/d。

儿童推荐剂量应使用最小有效剂量，不应超过6.5mg/(kg·d) (根据理想体重计算)或400mg/d，甚至更小量。年龄＜6岁的儿童禁用，200mg片剂不适合用于体重＜35kg的儿童。每次服药应同时进食或饮用牛奶。羟氯喹具有累积作用，需要几周才能发挥它有益的作用，而轻微的不良反应可能发生相对较早。如果风湿性疾病治疗6个月没有改善，应终止治疗。

四 孕妇和哺乳期妇女

羟氯喹可通过胎盘，治疗剂量中的4-氨基喹啉与中枢神经系统损害有关，包括耳毒性(听觉和前庭毒性、先天性耳聋)、视网膜出血和视网膜色素沉着。所以，妊娠期妇女应避免应用羟氯喹，除非根据医生的评估潜在治疗益处大于潜在风险时方可应用。哺乳期妇女应慎用羟氯喹，因为在母乳中可分泌有少量的羟氯喹，并且已知婴儿对4-氨基喹啉的毒性作用非常敏感。

没有证据显示结缔组织病孕妇患者服用羟氯喹会增加新生儿先天性缺陷、死胎、低体重或者胎儿视网膜病变。SLE患者产后3个月可能会导致病情加重，但这段时间内如果持续服用羟氯喹可减少抗Ro抗体阳性SLE患者病情加重风险，降低早产与新生儿先天性心脏传导阻滞的概率。因此，目前建议SLE或抗Ro抗体阳性皮肤型红斑狼疮患者有临床指征时持续服用羟氯喹。

参考文献：

1.邱洋洋,余红.羟氯喹在皮肤疾病中应用及安全性研究进展[J].医学综述,2019，25(19):3870- 3874.

2.陈鸿裕,刘晨美,曾抗等.羟氯喹在皮肤科应用的系统回顾[J].皮肤科学通报,2021,38(4):350-356.

3.何黎,杨小燕.羟氯喹在皮肤科的应用[J].皮肤病与性病,2011,33(6):325-326.

4.其他参考文献略。