【衡道丨病例】乳腺涎腺型肿瘤如何诊断?
2024-06-20 衡道病理 衡道病理 发表于上海
介绍乳腺与涎腺的组胚学关联,阐述乳腺涎腺型肿瘤,包括腺泡细胞癌等的定义、形态学要点、免疫组化、分子改变等。
乳腺与涎腺的组胚学关联
正常的乳腺和涎腺在组织学上具有许多相同点,包括:
1.均起源于外胚层
人类乳腺从妊娠第5周开始发育,此时胎儿腹侧面的外胚层开始增厚,形成从腋窝延伸至腹股沟的乳腺嵴(也称乳线)。青春期乳腺导管伸长、分支、上皮增厚。
2.均为有分支状的的结构形式的小管腺,远端均有肌上皮细胞围绕。
乳腺正常结构
涎腺正常结构
3.均表达低分子量CK及ER、PR、AR。
什么是乳腺涎腺型肿瘤?
1.基于乳腺与涎腺组织胚胎学的诸多相似点,乳腺也可以发生涎腺内所有类型的肿瘤。
2.第5版WHO将乳腺腺泡细胞癌、腺样囊性癌、分泌性癌、黏液表皮样癌、多形性腺癌纳入乳腺的涎腺型肿瘤。
3.乳腺涎腺型肿瘤病理特点与涎腺内的对应肿瘤相近,但临床生物行为不同。该类肿瘤均为三阴性乳腺肿瘤,与大部分高度恶性的三阴性乳腺癌不同,乳腺涎腺型肿瘤多数预后良好,呈惰性的临床经过。
腺泡细胞癌
定义
腺泡细胞癌(Acinic cell carcinomas,AcCC)是一种由浆液性分化的恶性上皮细胞增生形成的肿瘤,部分上皮细胞胞质内含有酶原颗粒,排列成微腺样或实性、腺泡状结构。
第5版WHO认为,乳腺腺泡细胞癌具有中等侵袭性。
形态学要点
1.腺泡细胞癌常显示出多种形态学模式,从形态良好的腺泡到实性巢状区域均可发生,常伴有微腺样结构,腺腔内含有嗜酸性分泌物。
左图:巢状结构;右图:微腺样结构
由于腺泡细胞癌结构多变,诊断更依赖其细胞学特征。
2.细胞形态特征:
肿瘤细胞呈多边形,嗜酸性或弱嗜碱性颗粒状,亦常见透明细胞成分。胞浆丰富,其中含有大量粗大的嗜双色性颗粒,PAS染色呈阳性。
红色及蓝色箭头所示为嗜酸性及弱嗜碱性肿瘤细胞,可见胞浆呈颗粒状;红星标记处为透明细胞
胞浆内颗粒PAS(+)
肿瘤细胞核仁明显,表现出不同程度的异型性,实性区域异型性更为明显。
免疫组化
肿瘤细胞呈浆液性唾液腺样分化,包括淀粉酶、溶菌酶和α1-抗糜蛋白酶阳性。此外,S-100、EMA和低分子量细胞角蛋白呈阳性,可有GCDFP-15的局灶性阳性。ER、PR、HER-2在绝大多数病例中为三阴性。
溶菌酶(+)
α1抗糜蛋白酶(+)
EMA(+)
CK5/6(-)
分子改变
近来的研究显示,乳腺腺泡细胞癌与涎腺腺泡细胞癌具有不同的基因突变谱。前者与常见类型的三阴性乳腺癌和起源于微腺性腺病(MGA)的乳腺癌类似,经常显示TP53、PIK3CA位点的突变,而不显示涎腺腺泡细胞癌特征性的NR4A3重排。
一些文献建议将乳腺腺泡细胞癌(ACC)归入“低级别三阴性乳腺肿瘤”这一新类别中
腺样囊性癌
定义
腺样囊性癌(AdCC)是一种由上皮和肌上皮肿瘤细胞组成的浸润性癌。多发于老年女性,乳晕后区域最为常见。肿瘤细胞排列成管状、筛状和实体状形态,伴有嗜碱性基质和基底样特征,通常与MYB-NFIB融合有关。
形态学要点
腺样囊性癌形态学根据可分为经典型和实性-基底样型,部分病例还伴有高级别转化的组织学特征。
1.经典型:
中央以筛状结构为主,周围以管状结构为主。两个区域均由上皮细胞和肌上皮细胞两类细胞组成。两个区域内的腺管腔面内衬可产生黏蛋白的上皮样细胞。
经典型腺样囊性癌无显著的核异型性和肿瘤性坏死,核分裂象罕见。
筛状结构
管梁状结构
筛状结构中可见肿瘤周围间质陷入肌上皮细胞巢间,从而形成不规则的腔隙,称为假腔。假腔内衬肌上皮样细胞,腔内充满黏液样或基底膜样物质,其中常含有小毛细血管和成纤维细胞。偶尔可见皮脂腺或鳞状化生。
充满黏液样基质的假腔及箭头所指处嗜酸性立方上皮围绕形成的真性腺腔
假腔可含基底膜样物质
免疫组化示上皮(CK7+)及肌上皮(CK14+)成分
管梁状结构中肿瘤细胞排列呈小管状、条索状和腺样结构。小管由2~3列细胞形成,衬覆导管或腺样结构腔面的为小的立方或柱状细胞,外周被肌上皮样细胞包绕。腔内含有黏液样物质,PAS染色呈强阳性。周围间质纤维化、透明变性,并进一步将小管挤压成梁状结构。
管腔由2-3层细胞构成,外周被肌上皮样细胞包绕,腔内可见黏液
2.实性-基底型
肿瘤由基底样细胞组成的实性巢团构成(实性成分>90%),部分区域呈条索状。实性细胞巢之间见少量导管样结构,为真性腺腔。常见神经侵犯。
实性区细胞形态似基底细胞,具有明显的核异型性、显著的核分裂象和坏死。
肿瘤呈实性巢状生长
肿瘤细胞呈基底样,核分裂象活跃
假腔内含黏液及基底膜样物质
假腔IV型胶原染色(+)
散在少量真性腺腔
真腺腔CK7染色阳性
3.腺样囊性癌的高级别转化
具有高级别转化的腺样囊性癌具有多个分化区域,分化方向包括小细胞癌、浸润性导管癌和恶性腺肌上皮瘤。对伴有浸润性导管癌的腺样囊性癌的病例研究发现这两类肿瘤在基因层面存在相关性,提示了腺样囊性癌的侵袭性潜能。
免疫组化
腺上皮细胞表达CK7、CK8/18以及EMA。
肌上皮细胞SMMHC和p63呈阳性。
基底样细胞表达CK14、CK5/6。
所有成分ER、PR、HER-2为三阴性。
分子改变
MYB-NFIB基因融合是腺样囊性癌最常见的基因改变,少数病例出现MYBL1重排或MYB扩增。
无常见类型三阴性乳腺癌的TP53突变。
荧光探针检测示MYB-NFIB基因融合
分泌性癌
定义
分泌性癌是由上皮细胞组成的浸润性癌,具有胞浆内分泌空泡和胞外嗜酸性泡状分泌物,组织学结构多样。这种肿瘤通常与ETV6-NTRK3基因融合相关。
形态学要点
分泌性癌由立方或多边形肿瘤细胞构成,具有丰富的嗜酸性颗粒状或空泡状胞浆,部分可呈印戒样。肿瘤细胞核轻-中度异型,罕见核分裂象。
分泌性癌呈混合性生长模式,由实性、腺状及微囊状结构组成,微囊性区有时形似甲状腺滤泡。常伴有间质纤维化,周围可见导管原位癌。
胞浆、腺腔及微囊腔内可见丰富的嗜酸性或嗜双色性分泌物,PAS、黏蛋白和阿尔新蓝染色阳性。
微囊状结构,形似甲状腺滤泡
部分区域可呈乳头状
肿瘤细胞呈多边形,胞浆嗜酸性或空泡状
细胞核轻-中度异型,可见嗜酸性分泌物
免疫组化
肿瘤细胞通常表达CEA,S-100,mammaglobin,SOX-10。多数同时表达CK5/6和EGFR,有时为局灶阳性。
Ki67通常<20%。
大多数情况下ER、PR、HER-2为三阴性,偶有弱阳性。
S-100(+)
CK5/6(+)
分子改变
分泌型癌具有特征性的ETV6-NTRK3基因融合。
荧光探针检测示ETV6-NTRK3基因融合
黏液表皮样癌
定义
黏液表皮样癌是由黏液分泌细胞、中间细胞和表皮样细胞共同组成的浸润性癌,肿瘤呈囊实性,无角化形成。
形态学要点
低级别:黏液细胞多,中间细胞少。以囊性成分为主,囊壁内衬黏液细胞。
高级别:中间细胞及上皮样细胞多,黏液细胞少。以实性成分为主,浸润性生长,核异型性明显,核分裂象多见。
实性肿瘤区域间见微囊形成
肿瘤细胞类型多样,上皮样细胞间可见较少黏液细胞
免疫组化
基底细胞及上皮样细胞表达CK5/6、p63,黏液细胞表达CK7。
免疫组化结果的差异形成了特征性的分带现象。
ER、PR、HER-2通常为三阴性。
上皮样细胞p63+
黏液细胞CK7+
分子改变
CRTC1-MAML2融合是黏液表皮样癌的典型基因改变
荧光探针检测示CRTC1-MAML2基因融合
多形性腺癌
定义
乳腺的多形性腺癌(PMA)是一种浸润性的恶性上皮性肿瘤,仅有数例报道。肿瘤完全由单种肿瘤细胞增生形成,但结构多样,包括由条索状及单列肿瘤细胞围绕的大片细胞巢。
形态学要点
多形性腺癌通常由中心的大片实性瘤巢,和周围的条索状、筛状、梁状结构构成。肿瘤细胞形态均一,小而圆,细胞核居中,核仁不明显。可以见到核分裂,未见凝固性坏死。
中央的大片巢状结构与周围的小梁
免疫组化
肿瘤细胞ER、PR、HER-2为三阴性,bcl-2阳性,CK7和E-cadherin灶性阳性。可表达EMA、CK14、CD117。
Bcl-2(+)
CK7散在点灶阳性
参考文献及书籍:
第5版WHO乳腺肿瘤分类
Pareja F, Weigelt B, Reis-Filho JS. Problematic breast tumors reassessed in light of novel molecular data. Mod Pathol. 2021;34(Suppl 1):38-47. doi:10.1038/s41379-020-00693-7
Geyer FC, Berman SH, Marchiò C, et al. Genetic analysis of microglandular adenosis and acinic cell carcinomas of the breast provides evidence for the existence of a low-grade triple-negative breast neoplasia family.Mod Pathol. 2017;30(1):69-84. doi:10.1038/modpathol.2016.161
Human Pathology (2016) 51, 16–24
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