IOVS：白内障创新治疗药物初步显示出积极结果

白内障是首位致盲疾病，目前我国白内障患者总数高达1.12亿，若进展为硬核等复杂性白内障，患者将面临极高的致盲风险。2008年，我国急需手术的白内障患者有近2000万，但当年全国手术量仅为88.7万。两者相除意味着什么？接受到手术治疗的白内障患者只占4.4%！

白内障的形成是在多种因素的影响下晶状体发生混浊的过程。迄今为止尚无经过证实有效的药物能治疗白内障，但是一些干预措施对减缓白内障的形成进程可能有效，包括不良生活习惯的改变和一些药物的应用。晶状体蛋白的异常聚集和错误折叠也是导致先天性白内障发生的关键机制，而蛋白质聚集又与晶状体内的羊毛甾醇有关，即当羊毛甾醇合成受阻时，晶状体内的蛋白就会发生异常聚集。αA-晶状体蛋白(cryAA)和αB-晶状体蛋白(cryAB)已知会促发年龄相关性白内障；这两种晶状体蛋白在晶状体内特别丰富，它们在溶解其它蛋白中扮演着重要的角色。2015年，《自然》发表的论文中，研究人员对两个家族性白内障进行研究，鉴定出两种不同的羊毛固醇合成酶基因突变：W581R和G588S。两种突变都会影响到高度保守的氨基酸残基，破坏羊毛固醇合成酶活性。因此，羊毛固醇是避免晶状体浑浊，预防白内障的关键分子，并提示用这种分子滴眼或许能成为治疗白内障的潜在药物。

2017后Leah Makley等人在Science上发表论文，他们注意到，在正常cryAB蛋白的溶点和一种基因突变形式cryAB蛋白(R120G cryAB)的溶点之间存在着明显的差异；R120G cryAB已知会导致蛋白折叠错误。该团队筛检了2450个化合物以寻找一种能令这些突变蛋白的溶化转变点正常化的候选药物。他们发现了化合物-29，它能完美地“适配”在cryAB蛋白的两个亚基之间，有效地令其稳定。在试管中，化合物-29能阻止R120G cryAB的聚集，它也能部分地逆转已经发生的R120G cryAB的聚集。

浙江大学医学院附属第二医院眼科中心主任姚克带领团队对白内障致病基因及发病机制开展一系列基础研究。随着新技术的更迭，项目组先后运用候选基因筛查法、连锁分析、基因芯片、外显子测序等科研策略，成功鉴定并在全球首次报道先天性白内障新突变位点24个，占目前所有先天性白内障新突变的1/30，拓宽了现有的先天性白内障突变谱。在此基础上，项目组进一步选取了58个遗传突变进行致病分子机制研究，发现晶状体蛋白错误聚集和折叠是导致先天性白内障的关键机制，而蛋白质聚集又与晶状体内一种叫做羊毛甾醇的物质相关——当羊毛甾醇合成受阻，晶状体内的蛋白就会发生异常聚集。团队对合成的34个新分子实体进行实验评估，筛选出5种分子化合物，可有效逆转白内障相关蛋白聚集。其中C35的药效更是喜人，高于羊毛甾醇100倍，且无生理毒性，成药前景广阔。

虽然，羊毛甾醇可阻止晶状体蛋白的异常聚集，维持晶状体透明性，是预防和治疗白内障的新型化合物分子。然而羊毛甾醇的溶解性、稳定性和眼部穿透性均较差，这些固有特性使其不适宜制成滴眼液。但是，国际上针对氧甾醇类药物进行改造，被认为是有前途的治疗白内障的非手术方法。例如，中山大学中山眼科中心研制出具有自主知识产权的羊毛甾醇前药分子——ZOC2017217，该产品增加了羊毛甾醇的可溶解性和稳定性，局部应用后房水中羊毛甾醇的药物浓度增加，对白内障的防治效果有明显改善，已经获得化合物发明专利，并已向美国、澳大利亚、韩国、欧洲等其他国家和地区申请专利保护。对食蟹猴自发性白内障模型的研究显示，ZOC2017217给药1个月能显著减轻晶状体混浊度，而且在1年的观察期间晶状体混浊情况未出现反弹。这些研究均表明ZOC2017217滴眼液治疗白内障具有明显药效。

一种革命性的白内障新疗法在实验室测试中显示出极其积极的结果，这让目前只能通过手术治愈的疾病有望很快通过药物治疗。 该

结果已于今天发表在同行评审的《眼科调查与视觉科学》杂志上。

白内障是晶状体混浊，随着时间的推移发展并影响视力质量。它是由晶状体中蛋白质的紊乱引起的，导致形成蛋白质团块，这些蛋白质团块会散射光并严重降低对视网膜的传输。白内障导致全世界数百万人失去视力和失明。 由安格利亚鲁斯金大学 (ARU) 健康、教育、医学和社会关怀学院副院长（研究与创新） Barbara Pierscionek 教授领导的国际科学家团队一直在对氧固醇化合物进行先进的光学测试曾被提议作为抗白内障药物，命名为 VP1-001。

在实验室试验中，在这些实验中使用了总共​​ 35 只小鼠，包括野生型和敲入突变体（Cryaa-R49C 和 Cryab-R120G）：26 只小鼠在一只眼睛和载体中用局部 VP1-001（一种氧甾醇）治疗。另一只和九只老鼠是未经处理的对照。结果显示，用氧甾醇化合物 VP1-001 处理显示 61% 的镜片的折射率分布有所改善——这是保持高聚焦能力所需的关键光学参数。这意味着晶状体的蛋白质组织正在恢复，从而使晶状体能够更好地聚焦。这得到了 46% 病例中晶状体不透明度降低的支持。

不过，目前这项研究结果的临床试验还未发表。

原始出处：

Wang K, Hoshino M, Uesugi K, Yagi N, Pierscionek BK, Andley UP.Oxysterol Compounds in Mouse Mutant αA- and αB-Crystallin Lenses Can Improve the Optical Properties of the Lens.Invest Ophthalmol Vis Sci. 2022 May 2;63(5):15. doi: 10.1167/iovs.63.5.15