Sci Trans Med：帕金森、克罗恩病和麻风病背后主使居然是同一个基因？
2019-09-30 纪艳青 生物探索
多年来，研究人员一直在努力研究一种名为LRRK2的基因突变是如何增加罹患三种截然不同疾病的风险：帕金森氏症(一种脑部疾病)、克罗恩病(一种肠道疾病)和麻风病(一种外围神经系统疾病)。现在，一个加拿大研究小组发现炎症可能是罪魁祸首。相关研究结果发表在《Science Translational Medicine》杂志上。
多年来，研究人员一直在努力研究一种名为LRRK2的基因突变是如何增加罹患三种截然不同疾病的风险：帕金森氏症(一种脑部疾病)、克罗恩病(一种肠道疾病)和麻风病(一种外围神经系统疾病)。现在，一个加拿大研究小组发现炎症可能是罪魁祸首。相关研究结果发表在《Science Translational Medicine》杂志上。
炎症与肿胀、发红、发热和疼痛有关，是人体抵御病毒、细菌以及损伤的第一道防线。但当炎症太严重或持续时间太长时，它会对身体造成附带损害。
“每个人都认为LRRK2的主要作用是在大脑中，因为它与帕金森病有关。但我们的研究首次表明，其主要作用是在免疫系统。”资深作者、渥太华医院神经科学主任Michael Schlossmacher博士说。
“我们的研究表明，LRRK2的某些突变会增强炎症反应，帮助身体更好地抵御病毒和细菌，但这种增强的炎症反应也可能增加帕金森症和其他脑部疾病的风险。”Schlossmacher博士补充说。
2%的帕金森病患者中LRRK2发生突变，LRRK2也是第二常见的与帕金森相关基因。研究人员研究了一种叫做LRRK2 p.G2019S的特殊突变，它能增加LRRK2蛋白的活性。他们发现，具有这种突变的小鼠对细菌(沙门氏菌)和病毒(呼肠孤病毒)都有更强的炎症反应。有趣的是，他们发现即使感染本身从未到达大脑，这种炎症反应也可以扩散到大脑。接着，研究人员观察了包括氧化应激在内的几种炎症标志物。
渥太华医院的研究助理、第一作者Bojan Shutinoski博士说：“当患有帕金森病的老鼠感染沙门氏菌时，我们发现它们大脑中的氧化应激水平非常高，几乎是正常老鼠的两倍。这尤其令人惊讶，因为细菌甚至从未进入它们的神经系统!”
研究人员还发现，与帕金森病相关的LRRK2突变小鼠比正常小鼠更能抵抗感染，而没有LRRK2突变的小鼠则更糟糕。
有趣的是，研究人员还发现LRRK2对雌性小鼠的炎症作用强于雄性小鼠，这同时在LRRK2突变患者的临床数据印证。
研究支持帕金森病可以从大脑外部开始的理论
这项新研究支持了德国研究人员在2003年首次提出的一种理论，该理论认为帕金森病可能起源于大脑以外的器官，比如鼻子和肠道，这些器官是微生物入侵的前线，因此也是发炎的部位。
Schlossmacher博士说：“如果LRRK2的理论是正确的，它将为监测感染打开一扇门，将其作为预测、早期发现和预防帕金森病的一个关键风险因素。重要的是，也为总体上的新治疗方法打开一扇门。”
这一概念也得到了人口健康研究的支持，这些研究表明帕金森病和其他器官炎症状况之间存在联系。例如，患有克罗恩病(一种肠道炎症性疾病)的人患帕金森病的几率也更高，但如果使用一种有效的消炎药治疗，这种风险就会消失。
“这一理论尚未得到证实，但我认为，我们现在从实验室研究和人体研究中都看到了一些非常令人信服的证据。”论文合著者Earl Brown说。
对临床试验的影响
这项研究还对正在进行的阻断LRRK2活性的帕金森药物临床试验具有指导意义。
“我们的研究表明，这些药物很可能能成功、安全地减少过度炎症。”Shutinoski博士说，“然而，我们应该小心，不要完全废除LRRK2的功能，因为这可能使人们更容易受到感染，尤其是在可能接受多年治疗的情况下。”
麻风病也来掺和一脚
LRRK2突变还与麻风病有关，麻风病是一种以皮肤神经末梢损伤为特征的慢性传染病。与LRRK2的联系被认为是由于对一种感染周围神经的分枝杆菌的过度炎症反应而引起的。
“这项研究表明，LRRK增强炎症与认为人体的炎症反应，是最具破坏性的麻风发病机理的一部分”麦吉尔大学健康中心(RI-MUHC)和研究小组的成员之一Schurr博士说。
Schlossmacher实验室的团队成员包括（左上角顺时针）Michael Schlossmacher博士，Bojan Shutinoski博士，Quinton Hake-Volling博士，Julianna Tomlinson博士和Nathalie Lengacher。图片来源：渥太华医院
“对我们来说，这些发现是由加拿大五所大学的七支研究团队之间非常开放的合作实现的，”Schlossmacher博士说。“我们非常感谢所有的合作者和资助者。”
原始出处：
Bojan Shutinoski, et al. Lrrk2 alleles modulate inflammation during microbial infection of mice in a sex-dependent manner. Science Translational Medicine. 25 Sep 2019.
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#帕金森病#、#克罗恩病#和#麻风#病背后主使居然是同一个基因#LRRK2#突变？不过，既然表型不同，这个基因可能是通路中的一个共同的基因，并不是主控基因！
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向科研人员致敬
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