宁光院士：做临床，也要做科研

做为一名医生，我一直把治病救人做为我的人生目标，每次疾病诊治过程都是一次艰辛的如履薄冰的经历，但病痛解除，看到病患及家人泛在脸上的笑容就心满意足。我的导师是陈家伦，许曼音和罗邦尧教授，所在的瑞金内分泌代谢病学科形成于上世纪50年代，是陈先生、许先生在他们的老师邝安堃教授带领下建立起来的，并成为中国内分泌代谢领域的创始人，在我读研究生时，瑞金内分泌已经成为国内最主要的内分泌代谢病临床中心之一，是一个具有医学研究传统的学科。

1994年，我博士毕业后如愿在瑞金医院内分泌代谢科工作，唯求做一谦和、实在、值得信赖的医生。但在临床实践中又遇到许多不解之密，不仅有在诊断上难以确诊的罕见病例，也有在治疗上不尽人意的不治之症。要解决这些临床问题，就必须探究发病机制和治疗方法，这就是我最初从事临床基础研究的始动力，正是带着临床的疑点和难点，从临床博士论文当中获得了灵感，提出了“糖基化终末产物在糖尿病慢性并发症中的作用”的科学问题，我幸运地获得国家自然基金青年基金资助，并建立起自己的实验平台。所以说，我亲身体会到国家自然基金青年基金是一项人材项目，给那些刚起步的青年人第一桶金，助力他们在科学研究上更快更好的起步。

青年基金的获得使我深刻感受到基础研究能力的欠缺，毕竟之前受到的训练和教育全都是临床方面的，补基础研究能力的短板于我已是迫在眉捷，非常感谢美国Baylor Collage of Medicine的徐建明教授，他接受我到他实验室工作，他是一位实验技术扎实而又全面的学者，在美国的两年不仅补了实验技术的欠缺而且培养了科学思维和视野。瑞金医院内分泌具有深厚底蕴，主要由以临床为主的瑞金医院内分泌代谢科和以研究为主的上海市内分泌代谢研究所组成，回国后瑞金医院李宏为院长和我的导师陈家伦，许曼音和罗邦尧教授给我极大的支持，在他们的关心和支持下，我逐渐将内分泌科和研究所形成一个有机的整体，在瑞金医院内分泌内真正建立起转化医学体系，即临床和研究的相互结合，陈竺院士曾形象地比喻为“乒乓球"原则，即临床医生将临床的难点提交给基础研究者，在寻找出答案后返回临床解决实际临床问题，正是这种临床基础伙伴团队以高超的打乒乓球样的无数个回合，不仅极大的提高了临床水平，而且使我们的基础研究更贴近临床，围绕临床，形成瑞金内分泌自身特色。而更重要的是这种临床与研究体系也得到国家基金委和业内专家的认可，因而获得更多资助，更为关键的是，瑞金内分泌两个重要的方向也逐渐确定：一是糖尿病发生学，二是内分泌肿瘤。现在回想耐住寂寞，打好基础，组建团队，选好方向，构建平台真的很重要，最初几年虽无瞩目的成果出现，但我们逐渐构架内分泌肿瘤生物样本库并开展多发性内分泌肿瘤的研究，不仅报道了中国最大系列的胸腺类癌所致异位ACTH分泌综合症，报道中国多发性内分泌腺瘤病I型和2型的临床特点，而且证实阝Catenin在核内积\瘤病1性的病因，不仅确立临床特色，而且形成稳定研究方向并发表系列论文。经过积累，2005年，我又很幸运地获得国家自然基金杰出青年基金的资助，做为一名临床医生，能获得杰青资助对我以后发展起到极大助推作用，使我实现了由临床医生向研究型医生的跃升，杰青为我们打开一扇门，走进临床需求驱动型研究这个充满希望的领域，也让我们瑞金内分泌走上临床和研究双驱发展的快车道，我很感谢与我差不多同时成为杰青的一群代谢疾病领域研究的科学家，管又飞、张辰宇、刘勇、朱毅、郭非凡和汪南平等，他们给了我很大的帮助，因科学识友，以研究会友，互相之间鼓励和交流，使我们结下深厚的友谊。瑞金内分泌临床水平的提高得益于我们研究的深入，同时临床资源的积累和扩展又极大促进研究的更加深入。我们建立了遗传内分泌的分子基因诊断平台，进一步发展为gene panel诊断技术，建立了30余种新的临床诊断方法，有关胰岛细胞瘤的二代测序证实35%的由于YY1一个热点突变所致的研究发表在Nature communications，有关65.5%的肾上腺腺瘤所致库欣综合症是由于PKA催化亚基一个热点突变所致的研究发表在Science。同时我们与国家CDC合作证实中国18岁以上常住人口糖尿病患病率后来无论是自己的科研还是为11.6%，18~60岁流动人口的糖尿病患病率为5.6%的论文分别发表在JAMA和Lancet DE上，并以此为基础，结合城镇化进程代谢疾病队列和糖尿病与肿瘤/心血管并发症相关性队列，建立了由于45万人500万标本组成的瑞金代谢疾病生物样本库，这也是瑞金内分泌的临床和研究如虎添翼，快速发展，也很顺利的成为基金委的"创新群体"，在这个群体中有临床医生，也有临床流行病学者和基础研究者，我们皆来自瑞金内分泌，出自同一师门，相互间亲密无间，相互合作甚或传承，从事我们心爱的内分泌代谢事业。

做为临床医生从事科研，一开始我们就把解决临床问题做为我们研究的目的，坚持临床驱动性的科学研究。在经过科研的积淀，我也开始相信，医学必将以更加迅猛的速度向前走、甚至向前跑；而且在这场智力的追逐中，跑“对”方向者必将是未来的领军者。而这个“对”的方向，必须是临床实践和基础研究的紧密结合。

从我个人的经验来看，临床医生的科研思路应源于临床，才会发展为原创性研究。“从分子到分子”并非我们所长。但于临床医师生而言，科学研究又非常重要，临床驱动型研究，不仅解决临床的疑难之处，而且又能反馈临床——我们本职工作就是看病的医生，须以临床为本。但现在甚嚣尘上的一种观点，即临床医生无需做科研，又失之偏颇。事实证明，做这种临床导向性的科研的确可以显著提高我们的临床服务水平。真正好的医生，有创造力，有建树的医生是用脑子行医的医生。临床医学的进步一定要有一批非常好的临床基础，有先进的思维，又能付诸实施的综合型研究型临床医生来推动，瑞金内分泌首先用二代测序的方法发现胰岛细胞瘤和肾上腺腺瘤库欣综合症的致病基因，这首先是利用临床资源进行的基础研究，但继而我们尝试利用此结果将以上两种内分泌肿瘤分为携带致病基因和非携带型，实现了分子分型，反馈临床，提高临床诊断水平。

做到在繁忙临床工作同时还能沉下心做研究并非易事。个体的时间需要分配。比如我白天工作时间大部分会分给医院和病人，晚上则会分给实验室和文献。很多人可能并不了解瑞金内分泌的工作性质。瑞金内分泌一直在国内排名第一，临床异常繁忙，临床医生只有26人但要处理每天***左右的门诊病人并要管理90张病床。而临床检验仅6人，每天起码要完成3600项指标的检验。6个人的编辑部出版中国最好的内分泌代谢杂志《中华内分泌代谢杂志》和唯一被SCI收录杂志“ Journal of Diabetes”。专职科研的PI仅有10人，但他们每年承担10项以上自然基金并发表近40篇SCI文章。我们几乎是瑞金医院最繁忙的一个专业。每天“正常”的是七点半上班，六点半下班。门诊的护士都对我们有意见——经常是整个大楼的灯都关了，但我们的诊间还有病人。科研的时间真的是挤出来的，但挤出时间从事临床研究已成为一种习惯，我们有一个科室主任就想带着孩子休四天假，我同意了，竟然一遍又一遍的感谢。其实让我心里非常过意不去，但实验室里还是总有人，灯还是总亮着。而临床上大家更是相互谦让，互相团结，大家很自觉地早到医院又很晚离开，瑞金内分泌有一个口号“清晨高高兴兴上班，傍晚恋恋不舍下班"，这就是一种团队文化，一种临床加科研的新型医师的文化。记得有一次，我的腰间盘突出发作，卧床休息。此时很希望看几本闲书放松一下，结果他们还是给我拿来了最新一期的《新英格兰医学杂志》（The New England Journal of Medicine）。就这么看着看着，还真看出一个新idea（理念），即测定血间烃肾上腺素和间烃去甲肾上腺素的测定在嗜铬细胞瘤诊断的价值，很快在瑞金内分泌建立了这项新技术，极大提高嗜铬细胞瘤的诊断准确率，解决了以往激素测定在嗜铬细胞瘤诊断价值不高的难题。

随着临床规模的扩展和研究的不断深入，人力和时间成为一个很大的进一步发展的制约因素，重塑架构、提高效率已成为瑞金内分泌的必须，首先团队人员结构进行调整，形成研究型医生---以临床为主兼顾临床研究；临床型科学家---以研究为主兼顾临床工作；基础研究科学家---全身从事科学研究；同时配以兼职的统计学家和技术人员。继而以亚学科为单位形成研究型医生领导的由临床型科学家、统计学家和技术员组成的临床研究小组，我们称其为临床和研究伙伴团队，极大提高效率，在临床规模和效率提高的同时，瑞金内分泌不仅在临床顶尖杂志JAMA等发表临床研究结果，也在Science等发表基础研究结果，而所有这些正是基于瑞金内分泌完善的临床与基础有机结合的转化医学体系。

回顾我本人和、瑞金内分泌与基金共同成长的经历，我们会遇到不同的难点，各种的瓶颈和或高或低的坎，但我们的进步就是解决难题、跨过坎坷的过程，每每欣喜于自身的进步时，回眸一望那些曾认为不可逾越的坎，才真正体会到困难是永远的，而进步永远与克服困难相伴。有时技术是个坎，有时机制是个坎，有时人是一个坎。不同时期有不同的坎，但没有跨不过去的坎。最初有想法没经费，基金就是坎，获得青年基金但不会做，技术是个坎，出国学习撑握技术，回国后人成为很重要的坎，当有人去从事这个工作后又发现机制是一个坎，就要解决机制的问题。后面可能还有一个反复。但就当下而言，厘清机制的问题就是重中之重。例如临床中一些司空见惯的现象，对一个基础科学家来讲也许是很新鲜的，他或许就会从中获取灵感。临床医师苦苦不能解决的问题，基础科学家也许很容易的解决。因此如何有新的机制让临床医生与基础科学家交流就很重要，团队中不同角色的成员的相互学习和交流，相互交织，就一定会有很多很多火花出来，成为解决问题的源泉。在发展中建立适应发展的机制和框架，而不是为机制而机制，实事求是，顺应发展，这也是我们课题组能发展得非常快、非常好的原因。

宁光，山东滨州市人，中国工程院院士。本科毕业于山东医科大学，1994年毕业于上海第二医科大学获临床医学博士学位。现为上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌代谢科主任医师、教授，中国内分泌代谢临床医学研究中心主任。

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