Kidney Int：中国学者研究——基因编辑技术是否有望治疗原发性高草酸尿症类型1（PH1）？

原发性高草酸尿症类型1（PH1）是一种儿童期发病的常染色体隐性遗传疾病，由ALANINE GLYOXYLATE AMINOTRANSFERASE（AGXT）基因的遗传缺陷引起。PH1的主要症状包括肾钙化、反复发生的尿路钙草酸石以及逐渐加重的肾脏损伤，给患者带来严重的健康负担。在碱基编辑器发明之前，疾病致病基因的体内修复极其低效。碱基编辑技术，如腺嘌呤碱基编辑器（ABE），能够在不产生DNA双链断裂的情况下，精确地将A·T转变为G·C，从而高效地纠正特定的基因突变。本研究的目的是验证通过体内基因编辑技术治疗PH1的可行性和有效性，为PH1患者提供一种个性化且精确的治疗方法。

本研究利用双重腺相关病毒（AAV）载体编码分割的ABE8e，通过系统性递送到AgxtQ84X大鼠（一种PH1模型动物）体内，以实现病理基因的修复。选用特定的向导RNA来确保ABE8e精确地靶向肝脏中的AGXT基因突变位点。实验前进行了详细的生物安全性和剂量效应评估，以确定最优的病毒载体剂量和注射时间点。治疗后，通过Western blot和免疫组化技术在蛋白水平上确认AGT表达的恢复，同时检测肝脏中的草酸合成和钙草酸结晶沉积情况，评估基因编辑的长期稳定性和效果。

结果显示，系统性递送ABE8e后，AgxtQ84X大鼠肝脏中13%的病理等位基因得到修复。ABE处理部分恢复了AGT的表达，降低了内源性草酸的合成，并减轻了钙草酸晶体的沉积。Western blot和免疫组化结果确认，治疗后肝脏中AGT蛋白的表达显著增加。此外，精确编辑效率在治疗六个月后在肝脏中保持稳定，未观察到显著的副作用或不良反应。这些数据表明，ABE8e不仅可以有效纠正特定的遗传突变，还可以稳定持久地表达修复后的基因，从而在功能上缓解了PH1的病理表现。

基于碱基编辑技术的体内治疗原发性高草酸尿症（PH1）的研究设计与主要研究结果

总之，本研究展示了利用体内碱基编辑技术治疗原发性高草酸尿症的巨大潜力。通过精确纠正AGXT基因中的突变，实现了对PH1疾病表型的明显改善，这标志着一种全新的个性化医疗策略。这一成果不仅为PH1提供了一种潜在的治疗新方法，也为其他遗传性疾病的基因治疗提供了重要的技术基础和应用前景。

原始出处：

In vivo base editing rescues primary hyperoxaluria type 1 in rats. Kidney Int. 2024 Mar;105(3):496-507. doi: 10.1016/j.kint.2023.11.029. Epub 2023 Dec 21. PMID: 38142039.