读书报告 | SF3B1 热点突变诱导复制应急反应缺陷从而对PARP抑制剂敏感

导读

RNA剪接体成分的体细胞突变在各种血液系统恶性肿瘤和实体肿瘤中多有发生，这表明异常剪接在肿瘤发展中发挥着重要作用。其中，剪接体成分SF3B1热点突变是最常见的，该基因突变在MDS、CLL、AML以及葡萄膜黑色素瘤、乳腺癌、胰腺癌、肺癌和前列腺癌等实体瘤中发生率较高。SF3B1热点突变与CLL、AML、葡萄膜黑色素瘤和乳腺癌患者的不良预后相关。SF3B1编码剪接因子3b蛋白复合物的亚基1，剪接因子3b、3a与12S RNA组成U2小核糖核蛋白复合物（U2 snRNP），参与催化前体 mRNA到产生成熟转录物的过程。该基因具有多个HEAT结构域，是大多数体细胞突变的热点。

SF3B1热点突变诱导 HEAT 超螺旋结构域构象发生变化，从而改变 SF3B1 与前体RNA的相互作用。SF3B1突变降低分支点保真度，导致异常3’剪接位点的使用，从而造成广泛的剪接异常。它们阻碍mRNA成熟产生异常蛋白，还通过无义介导的衰变降解导致mRNA 和典型蛋白下调。尽管大多数剪接事件已被描述分类，但是它们功能上的影响在很大程度上尚未明确。据报道，SF3B1mut细胞依赖依赖野生型等位基因生存，而杂合热点突变导致新形态功能，是非致癌基因成瘾的。考虑到大多SF3B1mut肿瘤几乎没有有效的治疗方法，这可能提示我们对剪接体的治疗性抑制可能具有临床益处。然而，近年来研究表明，虽然SF3B1mut肿瘤在体内外均对SF3b复合物抑制剂选择性敏感，但是临床反应微乎其微，这表明仍需继续探索开发其他治疗策略。

本研究表明SF3B1基因对RNA正确剪接极为重要，剪接基因主要启动对DNA断裂和复制应激的细胞反应。也就是说，SF3B1热点突变可导致病理性R环积累，从而引发复制叉停滞和崩溃。此外，SF3B1热点突变的细胞无法激活同源重组修复通路以及重新启动折叠的复制叉，干扰DNA的复制、修复和转录，导致细胞基因组不稳定增加。

通过合成致死药物筛选，本研究发现SF3B1mut细胞对PAPRi选择性敏感，并与热点突变类型和肿瘤部位无关。SF3B1mut细胞通过下调CINP蛋白表达水平对PAPRi诱导的复制应激表现为缺陷响应，随后造成DNA复制中间体无法降解和G2/M细胞周期阻滞。上述缺陷可通过过表达CINP挽救，或者通过ATM突变和PARPi靶向治疗。体内研究显示了PARPi在多种SF3B1mut肿瘤类型均具有显著的抗肿瘤效应，并在一定程度上减少了肿瘤远处转移（Nat Genet.2023 Aug;55(8):1311-1323. doi: 10.1038/ s41588-023-01460-5）。