Sci Transl Med：这款药物或能提高胰腺癌治疗效果
2017-04-11 李华芸 学术经纬
在最近一期的《科学》子刊《Science Translational Medicine》中，一项关于胰腺癌的研究登上了封面。这项重磅研究表明，一种药物能够干扰肿瘤细胞外基质的结构，从而提高化疗等标准疗法的效果。谈到胰腺癌，许多人都不会陌生。被称为“癌症之王”的它以难治而闻名，据美国癌症学会的统计，它在术后的5年生存率只有16%。多年的研究发现，胰腺癌难治的一大原因在于它表面的致密基质。它就像是一层
在最近一期的《科学》子刊《Science Translational Medicine》中，一项关于胰腺癌的研究登上了封面。这项重磅研究表明，一种药物能够干扰肿瘤细胞外基质的结构，从而提高化疗等标准疗法的效果。
谈到胰腺癌，许多人都不会陌生。被称为“癌症之王”的它以难治而闻名，据美国癌症学会的统计，它在术后的5年生存率只有16%。多年的研究发现，胰腺癌难治的一大原因在于它表面的致密基质。它就像是一层岩石组成的外壳，阻碍了药物的渗透，也阻碍了免疫反应。因此，倘若能在肿瘤表面的基质上做些文章，也许就能提高胰腺癌的治疗效果。
来自澳大利亚Garvan医学研究中心（Garvan Institute of MedicalResearch）的一支研究团队在这一方面带来了突破。他们发现，许多肿瘤会劫持Rho GTP酶的通路，以改造细胞骨架的方式，让肿瘤变得硬化，并提高它们的生存率。因此，如果能对这条通路进行抑制，也许就会影响肿瘤组织的硬度、细胞流变学和血管舒张度，带来潜在的治疗方案。
在诸多潜在的靶点中，研究人员选择了ROCK（Rho-associated protein kinase）蛋白。这是一种与Rho GTP酶相关的蛋白激酶，有望能抑制RhoGTP酶下游的通路。此外，目前已经有了一种叫做Fasudil的ROCK抑制剂得到了美国FDA的获批上市。因此，一旦研究取得成功，研究人员就能更快将这款药物推进到临床试验阶段。
▲Fasudil结构式（图片来源：维基百科）
首先，研究人员确认，Fasudil的确对细胞外的基质有着抑制作用。一项研究表明，由于基质的完整性得到了破坏，Fasudil处理下的成纤维细胞收缩能力出现了下降。此外，免疫组化的实验结果也证实了这一点。
▲Fasudil破坏了基质完整性后，成纤维蛋白的收缩能力出现了下降（图片来源：《Science Translational Medicine》）
那么，基质完整性的丧失，是否会提高化疗药物对胰腺癌的渗透性呢？研究人员先是获取了胰腺癌的细胞株，再用Fasudil进行处理。随后，他们加上了吉西他滨和紫杉醇两种化疗药物。实验表明，在对照组中，两种化疗药物单独使用可以对胰腺癌细胞进行杀伤。而在加上了Fasudil后，这种杀伤效果得到了进一步的提升。换句话说，通过破坏基质的方法，Fasudil的确提高了化疗的效果。
▲在细胞增殖（上）和细胞凋亡（方面），Fasudil都显示出增强化疗效果的作用（图片来源：《Science Translational Medicine》）
在体外实验取得出色的成绩后，研究人员又开展了小鼠体内实验。利用CDK1作为化疗起效的标志，研究人员发现，即便是在小鼠体内，Fasudil的处理也能提高吉西他滨和紫杉醇化疗的效果。更有意思的是，无论是对原发肿瘤，还是对转移的肿瘤，它都有很好的效果。
最后，研究人员用小鼠模型，检验了Fasudil对人体肿瘤的影响。他们从患者体内分离出肿瘤细胞，并重新注入到小鼠体内，让这些肿瘤生长。研究人员发现，由于患者个体差异，不同患者体内的肿瘤细胞，基质的完整性也有着区别。一些患者的基质更完整，而另一些患者的基质则天生松松垮垮。研究表明，对那些基质天生松松垮垮的患者来说，Fasudil的提升效果并不明显。这或许是因为它们的基质无需Fasudil处理，就已经能被化疗药物渗透的关系。而对于那些基质完整的患者来说，Fasudil的处理极大地提高了化疗的作用。
▲患者本身肿瘤基质较完整的，Fasudil的增强化疗效果也越好（图片来源：《Science Translational Medicine》）
在文章最后，研究人员认为，尽管Fasudil的安全性曾在大型试验中得到了验证，它与化疗的联合治疗依旧需要通过1期临床的检验。一旦安全性得到确认，诸多胰腺癌患者就有望迎来一种提高化疗效果的新方法。
原始出处：
Claire Vennin1， Venessa T. Chin1， Sean C. Warren1，et al. Transient tissue priming via ROCK inhibition uncouples pancreatic cancer progression， sensitivity to chemotherapy， and metastasis. science translational medcine. 2017 Apr.
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