肿瘤科医生可以使用哪些工具来深度解读2代测序（NGS）报告

提交NGS检测申请的临床医师都会收到一份基因检测报告。该报告的内容通常应该提供所用NGS检测方法的详细信息，NGS检测结果以及对NGS结果有何临床意义的解读。由于基因组医学领域的快速发展，并非所有临床医师都能熟悉和正确解读NGS检测结果。随着血液肿瘤和实体肿瘤大规模基因组测序项目的发展，以及日益增多的大量相关数据的积累，新的基因变异信息不断整合和补充到许多公共数据库中。在许多公开的癌症数据库里，都有对体细胞基因突变具体序列和功能改变的解释。这些癌症数据库包括：

癌症基因普查(cancer Gene Census)  (http://cancer.sanger.ac.uk/cancer genome/projects/census/)；

癌症体细胞突变目录(COSMIC)（http://cancer.sanger.ac.uk/cancergenome/ projects/cosmic/)；

癌症基因组图谱(TCGA); http://cancergenome.nih.gov/)等。 

对于NGS检测所发现的基因变异，显然需要对其功能上的改变和产生的影响进行评估。这种评估很大程度上取决于该基因突变在肿瘤中发生的频率和对其了解的深度。癌症特异性数据库通常提供了不同类型肿瘤中某些基因序列变异的发生概率和致病率的详细信息，特别有关潜在靶向治疗的关键信息，并且常常与其他有关数据库和已发表的文献相链接。需要注意的是，由于提交基因变异数据的来源不尽相同，对发表的临床文献通常也没有以统一方式进行规范，这些数据库中的基因序列变异在不同肿瘤中发生的机率和分布比率可能需要谨慎解读。

NGS检测在临床上应用的最大难点，是如何在癌症生物学背景下解读基因突变对于该基因功能的影响，和对临床治疗有哪些指导意义。原则上，从全面解释和临床应用的角度上来说，NGS检测结果通常需要从以下四个层面进行评估：(1)检测相关基因; (2) 特定的基因突变; (3)相关药物的敏感性或耐药性; (4) 肿瘤特异性。大多数可用的数据库往往只是提供和强调其关注的某些方面的信息；比如，一些数据库关注基因变异与肿瘤的关系，另一些关注基因变异与肿瘤靶点或药物之间的关系。最初设计建立的大多数数据库主要用于胚系变异研究和临床前研究，而对于临床应用方面发挥的作用有限。例如:

靶向治疗数据库（http://bidd.nus. edu.sg/group/cjttd/)；

药物银行(http://www.drugbank.ca/)；

药物基因组学知识数据库(https://www.pharmgkb.org/)；

药物基因相互作用数据库(http://dgidb.genome. wustl.edu/)等；

         这些都是可用的数据库资源，但也都有一定的局限性。最近的进展是在利用更多数据库方面，更加注重将这些数据库途径作为临床治疗的决策工具来使用。

这类数据库包括:

我的癌症基因组(Vanderbilt-Ingram Cancer Center: My Cancer Genome) （https://www.mycancergenome.org)；

CIViC30 (https://civic. genome.wustl.edu)； 

精准医学知识库 (the Precision Medicine Knowledge Base)（https://pmkb. weill.cornell.edu)；

Jackson实验室临床知识库 (The Jackson Laboratory Clinical Knowledge base)（https://www.jax.org/ clinical-genomics/ckb)；

癌症基因组释义(Cancer Genome Interpreter)（https://cancergenomeinterpreter.org)；

癌症驱动日志（Cancer Driver Log）（http://candl.osu.edu); 

肿瘤门户(Tumor porta, http://tumorportal. org)；

癌症靶向治疗(Targeted Cancer Care, Massachusetts General Hospital)（https:// targetedcancercare.massgeneral.org);

个体化的癌症治疗(Personalized Cancer Therapy)（https://pct.Md anderson.org)； 

OncoKB28 (https://www.oncokb. org). 

其他一些相关数据库可见下表.

以上各数据库构建的方法各有不同，也不是所有数据库都包含了足够的临床信息，能为临床治疗决策提供帮助。此外，并不是所有数据库都附带为改善数据可用性而提供的群体操作的评论区功能。最近，临床基因组（ClinGen）体细胞癌症临床领域工作组等基因组行业组织开始注重NGS检测解读的规范和标准化问题。癌症突变释义联盟（Variant Interpretation for Cancer Consortium）已经开发了一种标准操作程序，以便提高对体细胞基因突变致癌性进行恰当分类的一致性。 (Horak，Standards for the classification of pathogenicity of somatic variants in cancer，Genet Med 2022 May;24(5):986-998)。 

总之，由于不同数据库有其各自的优点和缺点。肿瘤医生在使用数据库时，需要了解该数据库内容的特点，知道这些数据是怎样整合到一起的，可以避免对获得的数据与结果做出过度解释，这对正确指导临床治疗是很重要的。当然，在日常临床实践中，我们不太可能在知情的情况下，监督各个数据库的各种优势和缺点。因此，对肿瘤科医师的最低要求可能是要了解，各自依靠的分子病理实验室是依赖哪些数据库来分析和报告NGS测序结果的。NGS检测报告中也要对所使用的数据库作明确的说明，这将有助于正确了解和使用NGS报告。尽管NGS报告通常会提供检测者对数据结果的解读，但是，作为肿瘤医生本人对于NGS检测主要细节能够深度理解，将有助于为所治疗的患者提供更加全面和精准的个体化治疗方案。同样，在分子肿瘤专业小组上对NGS报告进行跨学科讨论，对于正确解读检测结果，尤其是对那些意义未明确基因变异（Variant of Uncertain Significance，VUS)的深入解读，进而提供可操作的应对方案和潜在的治疗选择都是非常重要的。                                                                                                                                                                                    唐娉   阎影