黄慧强教授：DLBCL 无化疗方案，一项引人关注的尝试
2019-06-25 佚名 ioncology
第15届国际恶性淋巴瘤会议（15-ICML）于2019年6月18-22日在瑞士卢加诺举行。来自世界各地的3500余例研究者齐聚一堂，介绍和讨论有关淋巴瘤最新的基础、转化、临床数据。弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的非霍奇金淋巴瘤（NHL）之一。自利妥昔单抗问世以来，利妥昔单抗联合化疗一直是DLBCL的一线治疗方案，诱导治疗可使70%左右的患者得到治愈，但仍有30%的患者不能经诱导缓解。如何
第15届国际恶性淋巴瘤会议（15-ICML）于2019年6月18-22日在瑞士卢加诺举行。来自世界各地的3500余例研究者齐聚一堂，介绍和讨论有关淋巴瘤最新的基础、转化、临床数据。弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的非霍奇金淋巴瘤（NHL）之一。自利妥昔单抗问世以来，利妥昔单抗联合化疗一直是DLBCL的一线治疗方案，诱导治疗可使70%左右的患者得到治愈，但仍有30%的患者不能经诱导缓解。如何进一步提高DLBCL的治疗效果或降低不良反应是近年来的国内外研究热点。
背景：DLBCL非生发中心（非GCB）亚型接受标准治疗后仍然预后不佳。单药BTK抑制剂依布替尼（I）和单药免疫调节剂来那度胺（L）具有良好的抗DLBCL非GCB亚型活性，联合用药具有协同作用。在复发的非GCB亚型DLBCL中，利妥昔单抗（R），L和I联合治疗的总有效率（ORR）为55%（Ramchandren，ASH 2018）。本项单臂、开放标签的II期研究（NCT02636322），旨在探讨非GCB亚型DLBCL患者接受联合化疗前，先接受RLI方案治疗的可行性。
研究方法：通过Hans方法选择初治非GCB亚型 DLBCL患者，所有的患者均具有充足的器官功能和一般体力状态。研究的主要目的是确定RLI作为初始方案，两个疗程治疗后的ORR，和RLI联合6个疗程化疗后的完全缓解率（CRR）。所有患者均先接受2疗程RLI方案（利妥昔单抗375 mg /m2，静脉注射第1天，依布替尼每日560 mg，持续口服，来那度胺25 mg口服，d1-10，方案每21天重复），随后再接受6疗程RLI联合化疗（CHOP或EPOCH方案，由研究者选择）。选取PET/CT进行疗效评估，疗效评价采用Lugano标准。所有患者都需要预防性使用G-CSF，抗静脉血栓和肺孢子虫肺炎治疗。
研究结果：2016年5月至2019年2月，60例患者纳入研究。52例患者可评价疗效（2例患者在重新分期前撤回知情同意，6例患者在摘要投稿日期前等待再分期）。全组患者中位年龄为64岁（范围：30~83），28%患者≥70岁，50%为女性。一半患者IPI评分为高危，61%患者是晚期，71%患者的Ki-67> 80%。一例患者在筛选期和RLI治疗期间因控制症状需要，接受了大剂量激素治疗出现了真菌感染。该患者仅在RLI期间停用了皮质类固醇激素而未发现真菌感染进一步的加重，从而导致了致死性真菌感染（CNS曲霉病）。单独使用RLI方案2个疗程的ORR为84.6%（n = 44），CRR为38.5%（n = 20）。一例患者在接受2疗程RLI治疗获得CR后拒绝按计划进行化疗，随访18个月后仍然没有复发。初步结果显示RLI方案联合化疗的CRR为100%（RLI为2个疗程，RLI-chemo为6个疗程）。
结论：Smart Start研究证明利妥昔单抗375 mg/m2，依鲁替尼560 mg和来那度胺25 mg的无化疗组合对新诊断的非GCB亚型 DLBCL患者非常有效。我们计划用其他新药进行进一步研究，并且对于RLI方案获得CR的患者，减少化疗巩固疗程。
黄慧强教授点评
如何进一步提高DLBCL的治疗效果或降低不良反应是近年来的国内外研究热点。本次Lugano大会上，其中让我特别心动的题目，就是以上向广大同道推荐的一项来自美国安德森癌症中心淋巴瘤科的J.R. Westin 教授的大会报告（大会摘要号：042），题为《睿智的开端：利妥昔单抗、来那度胺和伊布替尼（RLI）加联合化疗治疗初治弥漫大B细胞淋巴瘤》。
该项研究采用已上市多年，大家相当熟悉的药物——RLI的三药联合。既往临床前研究表明，RLI的组合有不错的协同作用，并且在复发DLBCL中证明是有效可行。本研究中，则进一步选择初治的、预后差的Non-GCB DLBCL亚型，首先在R-CHOP之前尝试RLI两疗程，结果无化疗的RLI 组合缓解率ORR 84.6% (n = 44)，CRR高达38.5%。然后，RLI+CHOP再治疗6疗程，CCR达到100%，这对于大部分高危的non-GCB DLBCL患者来讲，疗效相当不错。另外，RLI2---RLI+CHOP6的模式，使60例non-GCB DLBCL整体疗效得到提高，特别是双表达DLBCL的疗效也令人满意。
该项研究涉及的是目前国内外最常见淋巴瘤亚型DLBCL，侵袭性淋巴瘤一线尝试无化疗（Chemo-free）的理念，我个人认为，这与国外诸多在惰性淋巴瘤上尝试chemo-free更是不同凡响，因为对于有机会长期无病生存的淋巴瘤患者，即所谓对于可根治的患者人群，减少细胞毒药物的暴露，提高远期的生存质量，特别是保持生育能力，降低第二肿瘤和其他疾病的发生率等等，显得更为重要更有必要！
另外，侵袭性淋巴瘤首次获得长期无病生存便来自CHOP联合方案，侵袭性淋巴瘤一般对化疗敏感，所以国际上均采用化疗为主的治疗理念，而且经常强调剂量强度的概念。因此，传统理念上的所有临床试验方案都特别倚重化疗。即使在靶向治疗时代，也是难于跨越的藩篱！
诚然，本研究尚处在侵袭性淋巴瘤无化疗的探索早期阶段，研究样本较少，最佳剂量和组合有待验证。现阶段，会议报道的数据尚不能指导或改变我们的日常临床实践，研究本身亦存在优化提升的空间，但无论如何，其在淋巴瘤的精准无化疗方案探索迈出了重要的一步，必将产生强烈的示范作用，这一创新性的临床研究的设计思路和最终研究结果，值得中国淋巴瘤大夫的期待和借鉴。
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