Sci Transl Med：PD-1治疗黑色素瘤疗效不佳？可能是T细胞惹的祸！
2018-04-20 Michael，Yui 转化医学网
PD-1\PD-L1肿瘤疗法最近进行的如火如荼，但在治疗黑色素瘤时，却出现治疗疗效不佳的情况。很多近期展开的研究众说纷纭，始终没有一个具有说服力的分析令科学家们信服。最新的研究发现，造成PD-1治疗黑色素瘤疗效不佳的原因源自T细胞。该研究的最新成果发表于近期的“Science Translational Medicine”上。
PD-1\PD-L1肿瘤疗法最近进行的如火如荼，但在治疗黑色素瘤时，却出现治疗疗效不佳的情况。很多近期展开的研究众说纷纭，始终没有一个具有说服力的分析令科学家们信服。最新的研究发现，造成PD-1治疗黑色素瘤疗效不佳的原因源自T细胞。该研究的最新成果发表于近期的“Science Translational Medicine”上。
肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）在所有肿瘤浸润免疫细胞中占有相当比例。 TAM在肿瘤微环境中发挥复杂的免疫作用，其随着其活化状态而变化。尽管TAM表型可能存在于肿瘤中，但存在两种相反的表型，分别表示为经典活化（M1样）和交替活化（M2样），分别与抗肿瘤和抗肿瘤功能相关。
进展性肿瘤通常表现出M2样TAM激活以响应各种肿瘤衍生因子。 M2极化TAM促进血管生成，癌细胞侵袭和转移，并可能抑制T细胞。相反，有证据表明M1样TAM参与肿瘤拮抗功能，它们在肿瘤中的存在和作用主要是在抗癌治疗或基因靶向研究中使用。
虽然大多数TAM浸润与大多数癌症类型的不良临床结果相关，但一些研究还表明，M1样TAM可能与患者生存率呈正相关。巨噬细胞在人类黑素瘤中免疫细胞浸润中有很大的比例，但其对临床结果的意义仍不清楚。尽管一些研究显示巨噬细胞丰度与黑素瘤相关，但六项研究中仅有一项研究表明TAM可能与恶性黑色素瘤患者总体生存率较差相关。
肿瘤组织刺激T细胞激活CSF1的分泌
集落刺激因子1 (CSF1)也被称为巨噬细胞，集落刺激因子（M-CSF）控制巨噬细胞从其前体细胞的增殖，分化和存活.TAMs中的CSF1受体（CSF1R）信号传导可促进它们获得免疫抑制和致瘤性M2样表型。因此，临床前研究显示CSF1R阻断可能通过消除或复极化延迟肿瘤生长。
CSF在黑色素瘤中的高表达
该研究表明，暴露于T细胞会刺激CSF1分泌并招募TAM，进而妨碍抗肿瘤免疫应答。研究人员观察到晚期恶性黑色素瘤患者CSF1升高，CSF1表达与疾病进展相关。原发性和转移性黑素瘤活检组织学分析以及TCGA转移性黑素瘤的转录组分析显示CD8A和CSF1或巨噬细胞标记物CSF1R和CD163之间呈正相关。在抗-PD1治疗无效的患者的治疗前黑素瘤中，高CD8A与更高的CSF1R，CD68和CD163基因表达相关。因此，由活化的肿瘤特异性T细胞分泌的IFNα和TNFα诱导黑素瘤细胞在体外分泌CSF1。最后，使用移植黑色素瘤模型进行的小鼠实验显示，PD1和CSF1R阻断联合可以根除肿瘤。
CSF1受体阻断后显使用PD-1疗法明显减少黑色素瘤
总之，联合巨噬细胞消除和免疫检查点阻断可以改善对免疫检查点阻断无响应的黑素瘤患者以及其他基于T细胞的疗法的临床预后。
原始出处：
Neubert NJ， et al. T cell–induced CSF1 promotes melanoma resistance to PD1 blockade.Sci Transl Med. 2018 Apr 11；10(436). pii： eaan3311.
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