肝之暗涌，那些“非传统敌人”是如何悄然撼动肝脏防线的？

肝功能异常为国人体检报告单上最常出现的问题之一，其中病毒性感染为主要原因，包括嗜肝病毒和非嗜肝性病原体两大类。前者见于HAV、HBV、HCV、HDV、HEV即通常所说的甲、乙、丙、丁、戊型病毒等，因属于传染病范畴，人们早已经耳熟能详。

近年随着检测手段的日益进步，非嗜肝病原体感染导致的肝炎日益增多，但由于在大多数基层医院尚未开展相应的检查项目，且不少人仅仅重视肝功能指标的高低，发现异常后去医院开一些护肝药物吃几天，往往忽略其确切病因的进一步追寻，认为只要排除了上述五种具有传染性病毒的感染情况，不会对健康有太大的影响，别的就无关大雅了。

事实真的如此简单吗？且待本文为您一一剖析。

1.非嗜肝病原体性肝损害

目前发现，可以导致人类肝损伤的非嗜肝病原体有很多，尤其是病毒，包括巨细胞病毒（CMV）、EB病毒（EBV）、单纯疱疹病毒（HSV）、人类疱疹病毒（HHV）、柯萨奇病毒（CoxV）、埃可病毒、轮状病毒、麻疹病毒、风疹病毒、腮腺炎病毒、腺病毒、流感病毒、副流感病毒、水痘-带状疱疹病毒（VZV）和呼吸道合胞病毒等。

这在很多人看来，已经颠覆与挑战到了自己的认知。其实，所谓“嗜肝”或“非嗜肝”仅仅是一个依据临床常见程度的发生频率进行的大概估计而已，如某一个病原体即便在张三身上表现为100%的非嗜肝性，但在李四那里可能就以肝功能异常作为主要表现了。

因此嗜肝与否只是相对的，有时候不同地域、民族、群体与年龄组甚至不同季节、感染不同病原体种类的报道，亦有很大不同，如国内一项研究发现，95例非嗜肝病毒性肝炎中，居于前4位者为EBV、VZV、麻疹病毒和CMV，而另一项研究则报道，肺炎支原体（MP）居感染性非嗜肝性肝损害的首位，因此万不可生搬硬套进入嗜肝与非嗜肝的误区。国外还有研究发现，即便感染同一个病原体，在不同人体、不同时间亦可能有很大差异。何况除病毒外，其它的微生物如真菌、细菌、衣原体、支原体等感染亦可引发肝损害或肝炎。

2.非嗜肝病毒感染肝损伤

特征：一般常常随不同病原体而异。

2.1 MP感染

MP感染广泛而常见，据国内统计其发病率约占社区获得性肺炎的10%~30%之多，国外则高达50%，且有逐年上升趋势。MP感染后肺外脏器受累可超过半数，以消化、泌尿及心脏损害多见，还能够累及血液系统、皮肤粘膜、神经系统等，其中不同程度的肝功能异常尤其ALT在41~100U/ml以内的轻度异常者最多。

由MP感染导致的肝损害有以下特点：①临床表现不典型，多为发热、咳嗽等非特异性感染症状； ②有时仅在实验室检查发现肝功能异常。有报道，在肺炎支原体引起的社区获得性肺炎患者中，36.4%的患者伴有ALT、AST等的升高。③前驱感染史主要在1周左右，说明肝脏损害常出现在MP感染起病7天内，通过检查肝功能可及时被发现；④治疗中首选红霉素抗MP，可使病情迅速好转，一般转氨酶在治疗后1~2周下降，肝损害随之改善。一般MP可感染任何年龄段人群，但以儿童多见，免疫低下者感染后可出现全身播散性感染。

2.2 流感病毒感染

一般的流感病毒感染不会直接损伤肝细胞，造成肝功能异常的机制是感染后产生病毒特异性CD8+T淋巴细胞，这种细胞聚积到肝内后和星状细胞一起造成肝的免疫性损伤。

患者多以急性呼吸道感染症状为主，如表现为发热、咳嗽和咽痛等，出现肝炎症状及体征者较少，但部分人显示肝功能轻、中度异常，其中8.8%者ALT升高，10.1%者AST升高，5.8%胆红素升高。流感治愈后肝功能即可恢复正常。也有个别患者胆红素升高可达391μmol/l之高，出现肝性脑病和腹水，表现为亚急性肝衰竭。重症流感病例可导致多种并发症，其中包括病毒性肺炎、继发细菌性肺炎、急性呼吸窘迫综合征、休克、弥漫性血管内凝血（DIC），以及心血管和神经系统等肺外表现等。

虽然流感病毒感染导致的肝衰竭较为罕见，但在严重甲型流感H1N1感染时，肝受累的比例虽然低于3%，但每年的冬春季节均为流感的发病高峰，此时感染人数往往呈现井喷般的数字，因此其累计人数不可小觑。尤其在儿童、老人、妊娠妇女以及有基础疾病的免疫较低群体。

2.3 CoxV感染

CoxV为一种RNA病毒，分为A、B两组。其中B3、B5、A4、A9病毒感染可引起肝脏损伤。通常CoxV感染的临床表现多样，如急性出血性结膜炎、流感样症状、气管炎、心肌炎、肝炎等，伴肝损伤者达66.7%，多数为ALT一过性升高。

当受累器官以肝脏为主时，可表现为急性黄疸型肝炎。其中单独引起的肝功能障碍约占全部病毒性肝炎的3％，大多为急性肝炎经过，偶见慢性，青、壮年多发，其次为儿童，孕妇偶见。临床表现为乏力、纳差、恶心、呕吐、黄疸、肝脾肿大、ALT和AST升高，多数人症状较轻，预后良好，但导致重型肝炎的报道亦较为多见。

其中B组CoxV感染可出现肝衰竭，有报道亚急性重型肝炎占到10％，其特点为较多患者有肝性脑病并发症，且在病程早期即出现。B组病毒感染后，首发症状常常以呼吸道症状为主，在原、继发性免疫功能缺陷或受损患者，如HIV感染、脏器移植受者、自身免疫性疾病长期接受肾上腺糖皮质激素或免疫抑制剂者及恶性肿瘤放、化疗后，易合并出现或引起肝功能异常，且部分人可发展为急性肝衰竭。

CoxV肝损害者的肝活检病理特点为小叶中央静脉周围的肝细胞明显淤胆，伴肝细胞气球样变，小叶内偶见点灶性坏死及凋亡小体，伴有微脓肿形成；肝窦及汇管区内多量单核细胞浸润；病毒包涵体少见。

2.4 HSV感染

HSV-1和HSV-2均可引发肝炎，在免疫功能正常的人群中较为罕见，通常发生在HSV初次感染时。对于免疫功能不全的人群，如新生儿、长期使用糖皮质激素的患者、HIV感染者、肿瘤患者、血液病患者以及妊娠女性，HSV肝炎的风险显著增加。约30%的HSV肝炎患者会伴随典型的口腔和/或生殖器病变，但临床表现往往缺乏特异性，使得早期诊断变得困难。

值得注意的是，HSV肝炎是肝脏移植后早期死亡的重要原因之一，且常常伴有肺部和胃肠道的受累，这使得病情更加复杂和严重。

2.5 VZV感染

临床发现，免疫功能低下的群体容易发生带状疱疹以及严重的VZV相关并发症，通常可表现为皮肤播散，即在远离带状疱疹累及的皮肤区域，出现广泛分布的多发性水疱性皮损，以及内脏受累，如肺炎、肝炎和脑炎等。

部分接受造血细胞移植或器官移植者，还有可能会出现内脏VZV再激活的情况，患者此时可无前驱皮疹，而直接以肝炎或肺炎的形式出现。有时可以急性剧烈腹痛为初始表现，伴有肝功能异常，腹痛后长达10-14天才出现带状疱疹的典型皮损。

2.6 腺病毒感染

腺病毒是一类无包膜的双链DNA病毒，根据基因组的核苷酸序列特点等可将其分为A~G共7组，已发现1~51个血清型，基因型则更多，编号已至113。不同血清型腺病毒具有不同组织嗜性，感染后临床表现也不同。其中以呼吸道感染最常见，也可导致胃肠道、眼睛和尿道等感染。腺病毒胃肠炎呈全球分布，常呈散发，在难民营、托幼机构和儿科病房可引起暴发流行。

急性胃肠炎儿童的粪便中腺病毒检出率为4%~17%，其中70%为F组的40型或41型。40型发病初期症状较重，41型腹泻持续时间较长。我国肠道腺病毒感染的流行特征与国外类似。2009~2018年全国腹泻病原学研究结果显示，小于5岁儿童中，腺病毒是第3位常见病毒病原（前两位是轮状病毒和诺如病毒），检测阳性率为4.96%。腺病毒进化过程中可发生基因重组，重组后病毒的组织嗜性可能发生改变，引起感染类型、病情轻重的变化，在人群中可能引起流行和暴发疫情。虽然腺病毒感染通常是自限性的，但免疫功能低下者有发展为严重和播散性疾病的风险。

腺病毒胃肠道感染可能发生一些罕见的合并症，其中就包括肝炎。虽然腺病毒感染相关肝炎大多发生于免疫功能低下者，但也有免疫功能正常儿童的病例报告。多由1、2、5型腺病毒引起，常发生于器官与骨髓移植及肿瘤化疗后或HIV感染等免疫受损者。通常以发热为首发症状，伴ALT和AST升高，病毒分离或病毒核酸PCR扩增阳性可确诊，西多福韦和免疫球蛋白治疗有效。一旦出现则提示感染病情较重，如出现了急性肝衰竭，病死率可高达73％。

患者肝活检病理表现为界限清楚的凝固性坏死灶，炎症较少，以中央静脉周围区病变为主。存活肝细胞内可见核内包涵体，其周围有时可见一空晕。国内外已有的数据提示，腺病毒感染还可能是2021~2022年全球儿童不明原因急性严重肝炎的潜在原因。

总之，非嗜肝病毒感染引起的肝损害，通常与其它急性肝炎临床特征相似，可发生于任何年龄，尤其集中出现在免疫功能尚未发育完全的婴幼儿和免疫功能低下者。

多数肝功能异常原因待查者中仔细甄别可能发现上述病毒感染的蛛丝马迹，临床也可伴有肝、脾肿大，甚至表现为难以救治的肝衰竭。由于其缺乏特异性，临床亦仅现发热、纳差、咳嗽等非特异性症状，常常无明显厌油、黄疸等特征，故需完善相应肝功能、病原学、腹部彩超等检查，及早明确诊断。

诊断时，临床表现为重要参考，尤其表现出肝损伤伴有全身炎症反应如发热和淋巴结肿大等明显症状，同时还可伴随其它部位损伤如皮疹、眼部症状、呼吸道和胃肠道不适及神经系统异常。检查非嗜肝病毒血清IgM抗体、病毒特异性抗原、PCR扩增病毒核酸以及组织活检中的核内包涵体和免疫细胞化学染色等方法均有助于确诊，而分离病毒虽为金标准，但临床上因操作复杂较少采用。

值得庆幸的是，此类肝损害多呈一过性轻度自限性经过，经抗感染、保肝降酶、对症及支持等综合治疗，即可得以迅速痊愈。