Am J Hematol：霍奇金淋巴瘤的诊断、风险分层和治疗（2023更新）

霍奇金淋巴瘤 (HL) 是一种淋巴系统恶性增殖性肿瘤，我国HL发病率约占所有淋巴瘤的10％，在美国每年约新诊断8540例患者。该病呈双峰分布，好发于15～34岁的年轻人和＞50岁的老年人。

HL的发生尚无明确的风险因素，病因也仍不清楚；与 HL 相关的因素包括家族因素、病毒暴露和免疫抑制；HL患者的同性兄弟姐妹发生该病的风险高10倍。家族因素可能提示本病的遗传因素，研究表明对感染的异常免疫反应也可能在 HL 的发病机制中起作用，流行病学和血清学研究表明 EB 病毒 (EBV) 与 HL 的病因学有关，并在 HL 患者的肿瘤标本中检测到 EBV 基因组。而其他儿童感染性疾病，包括水痘、麻疹、腮腺炎、风疹和百日咳则与 HL 的风险呈负相关，可能具有保护性。HL还与人类免疫缺陷 (HIV) 感染相关，因为与一般人群相比，HIV感染患者的 HL 风险显著增加。总体而言，免疫抑制的 HL 患者（包括 HIV 阳性患者）就诊时一般疾病分期较晚、疾病部位不常见且初始治疗后结局较差。

在过去四十年中，放疗的进展以及联合化疗和靶向免疫治疗的增加显著增加了 HL 患者的治愈率，目前在年龄小于60岁的新诊断患者中有超过80%的患者可能治愈。

Stephen M. Ansell教授现就职于梅奥诊所血液科，研究重点是 B 细胞恶性肿瘤（包括霍奇金淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症和非霍奇金淋巴瘤）的生物学，以及肿瘤微环境在支持癌细胞生长和存活中的作用。从2011年开始，Ansell教授几乎每两年就会在《American Journal of Hematology》发表一篇关于霍奇金淋巴瘤诊断、风险分层和治疗新进展的综述。近日2023版更新发表，现整理如下，供各位老师参考。

诊断

就诊时大多数 HL 患者表现为膈上淋巴结肿大，通常为颈部、前纵隔、锁骨上和腋窝淋巴结受累，而腹股沟区受累较少。大约1/3的患者表现全身症状（B症状），包括发热、盗汗和体重减轻，许多患者还表现为慢性瘙痒。HL最常累及连续淋巴结，但也可能通过直接侵袭或血行播散影响结外组织，最常累及的结外部位是脾、肺、肝和骨髓。

HL 的初步诊断必须通过活检做出，但细针穿刺或粗针穿刺活检并不充分，因淋巴结的结构对准确诊断极其重要。HL 是一种独特的恶性肿瘤，其肿瘤细胞占细胞群的少数，活检不充分可能无法将恶性肿瘤细胞纳入标本中。为明确诊断，应在正常反应性淋巴细胞、嗜酸性粒细胞和组织细胞的细胞环境内鉴定出滤泡中心 B 细胞来源的恶性 Reed-Sternberg 细胞。

根据WHO血液淋巴样肿瘤分类，HL分为经典型霍奇金淋巴瘤（CHL）和结节性淋巴细胞为主型(NLPHL)，前者约占95%；CHL又分为结节性硬化型、混合细胞型、淋巴细胞削减型和富于淋巴细胞型 HL 四个亚组。但与国际成熟淋巴肿瘤共识分类相关的临床咨询委员会最近得出结论，基于与经典型 HL 的主要生物学/临床差异以及与富含 T 细胞/组织细胞的大B细胞淋巴瘤的密切关系，结节性淋巴细胞为主型 HL 需要新的术语，有学者建议使用术语“结节性淋巴细胞为主型B细胞淋巴瘤(NLPBL)”，但这一建议是否会被普遍接受仍有待观察。

经典型霍奇金淋巴瘤

经典型 HL 的病理学标志是特征性反应性细胞背景内存在恶性多核巨大 Reed-Sternberg 细胞。无痛性淋巴结肿大是经典型 HL 最常见的临床表现，但各组织学亚型均有其独特的临床特征。结节性硬化型是最常见的亚型，更常见于青少年和年轻人，通常表现为累及颈部、锁骨上和纵隔区域的局限性病变；混合细胞型 HL 在儿童以及老年组中更普遍，通常疾病分期更晚、预后更差；淋巴细胞削减型HL 的发生率似乎远低于之前报告，其中许多病例被重新归类为非HL，该亚型主要发生于老年患者和AIDS患者，常表现为症状性广泛疾病但无外周淋巴结肿大；富于淋巴细胞型CHL 在形态学上与结节性淋巴细胞为主型HL（见下文）相似，但其Reed-Sternberg细胞与经典HL免疫表型更一致。

最近研究发现PD-1配体，包括 PD-L1 (CD274/B7-H1) 和 PD-L2 (CD273/B7-DC) 均在 Reed-Sternberg 细胞上过表达。在 PD-L1 和 PD-L2 过表达的病例中，大多数病例都有染色体9p24.1的拷贝数变异和基因改变，以及 JAK2 信号增加。PD-L1/PD-L2 改变是 HL 的明确特征，可导致细胞表面 PD-L1 或 PD-L2 高表达，从而保护 Reed-Sternberg 细胞免受 T 细胞介导的杀伤。虽然9p24.1扩增在晚期疾病患者中更常见，且化疗患者的无进展生存期缩短相关，但 PD-L1 表达和 Reed-Sternberg 细胞 MHC II 阳性是 PD-1 阻断后有利结局的预测因子。

结节性淋巴细胞为主型HL

结节性淋巴细胞为主型，或最近提出的NLPBL，是一个独特的临床病理实体，与经典型 HL 显著不同。病理学上，淋巴细胞为主型 HL 缺乏典型的 Reed-Sternberg 细胞，而是以具有折叠分叶状细胞核的较大细胞的肿瘤群为特征，称为淋巴细胞和组织细胞。与经典型 HL 不同，这些细胞为CD20+，通常为 CD30 阴性。淋巴细胞为主型HL 更常见于男性，就诊时罕见全身症状以及结外疾病。患者通常表现为局限性淋巴结病变，通常累及颈部区域，纵隔罕见。淋巴细胞为主型 HL 的自然史与经典 HL 的不同之处在于其病程呈惰性，呈远期复发趋势。

风险分层

决定 HL 患者初始治疗选择的主要因素是疾病的组织学（经典型HL或结节性淋巴细胞为主型HL）、疾病的解剖学分期（局限期或晚期）、是否存在不良预后因素、是否存在全身症状以及是否大包块（单个疾病部位直径>10 cm）。在治疗过程中，FDG-PET扫描在决定按计划完成治疗还是添加还是剔除治疗组分方面发挥着突出的作用。如果中期 FDG-PET 阴性，则可通过缩短给予的周期数、剔除放疗或剔除博来霉素来降低治疗剂量，以避免肺毒性。如果治疗2个周期后中期 FDG-PET 阳性，则可能需要强化治疗，如果治疗结束时PET 阳性可能需要在阳性部位增加巩固放疗。任何时间点的PET 阳性也可能需要重复活检，以确认或排除持续性疾病。治疗完成时 FDG-PET 阳性的患者无论 CT 扫描的结果如何，复发率均显著较高。此外在治疗早期（2个周期后）进行的 FDG-PET 可预测 HL 患者的PFS和OS，是比分期、结外病变和其他预后因素更好的结局预测因子。

初始治疗

目前HL患者的标准治疗是对早期预后良好的HL 患者、早期预后不良的 HL 患者和晚期 HL 患者采用不同的治疗策略。一般而言早期患者采用综合治疗策略，即在大多数情况下先采用缩短疗程的联合化疗再采用累及野放射治疗 (IFRT)，而晚期患者则采用较长疗程的化疗而不采用放疗。新型药物包括维布妥昔单抗和抗 PD-1 抗体也正在被纳入标准联合治疗。

早期预后良好的HL

过去几十年中，早期HL（I-IIA期）的治疗策略发生了显著变化。最初扩大野放疗是标准治疗，但由于高复发率和明显的长期并发症，已不再使用累及邻近淋巴结区域的扩大野放射治疗。一项研究对接受次全淋巴结放疗联合或不联合 ABVD 化疗（多柔比星、博来霉素、长春碱、达卡巴嗪）的患者与仅接受 ABVD 的患者进行随机比较，发现接受次全淋巴结放疗的患者 OS 较差，且非HL原因导致的死亡率较高。因此对于预后良好的早期患者，短期化疗（控制隐匿性病变）联合仅局限于受累淋巴结区域的 IFRT 是目前的标准实践，多为2-4个周期联合化疗后进行IFRT（剂量约为20-35 Gy）。这一策略是基于一项四臂研究，该研究将预后良好的早期 HL 患者随机分配至2或4周期 ABVD 化疗和20或 30 Gy IFRT 组，结果4臂在治疗反应、PFS和 OS 方面没有差异。因此ABVD治疗2个周期，随后 20 Gy IFRT 是目前早期良好预后（无不良风险因素）HL的标准治疗。

早期预后不良的 HL

目前普遍认为，伴不良风险因素的Ⅰ、Ⅱ期患者应采用化疗联合放射治疗，但最佳化疗周期数、最佳化疗方案、放疗剂量以及照射野大小，都有所争议。这类患者常有纵隔巨大肿块或结外病变，普遍认为4周期 IFRT 联合化疗是首选治疗方案。这一结论是基于伴不良因素的 I/IIA 期 HL 患者一项大型临床研究，患者随机分配接受4周期 ABVD 或4周期基线剂量的BEACOPP（博来霉素、依托泊苷、多柔比星、环磷酰胺、长春新碱、丙卡巴肼和泼尼松）联合20或30 Gy IFRT。结果发现，ABVD联合20 Gy的无治疗失败率(freedom from treatment failure，FFTF)差于联合30 Gy，但20或30 Gy联合BEACOPP时两者结局相似。结论是4个周期ABVD联合 30 Gy IFRT 是伴不良因素的 I/IIA 期 HL 患者的标准治疗。

随后的一项研究在该类患者中评估了强化疗，早期预后不良 HL 患者接受4个周期 ABVD 或2个周期递增剂量的BEACOPP +2个周期ABVD；所有患者均接受30 Gy IFRT。结果无治疗失败有利于强化疗组（10年时的差异为5.6%），但 OS 无差异。此外治疗相关死亡率或继发恶性肿瘤无差异。

后续研究评估了纳入新型药物如维布妥昔单抗和 PD-1 单抗是否可以维持这些患者的疗效并降低潜在毒性。新型药物或是首次合并给药，或是作为巩固治疗，结果表明这些组合策略安全且可提供了极好的疾病控制。虽然该患者组的总体结局非常好，仍需要随机研究来证实这些组合与标准方案疗效一致且毒性更小。

反应适应性治疗

为确定所需的最佳治疗量，多项研究使用了功能影像学以提供 HL 化疗敏感性的早期指征。主要用FDG-PET作为疗效的中期评估，并且可重现性较高的5分量表进一步增强了其实用性；与传统CT相比，该方法还可检测残留的活动性淋巴瘤。

两项大型研究的结果说明了 PET 引导的作用。RAPID 研究将3个周期 ABVD 后中期 PET 阴性（评分为1或2）的非大包块型早期患者随机分配至 30 Gy IFRT 组或无进一步治疗组，发现两组的3年 PFS 和 OS 无显著差异，但未接受放疗的患者存在疾病控制较差的趋势，并且排除未按照方案接受治疗的患者后，该差异变得具有统计学显著性 (97.1% vs. 90.8%)。

EORTC/LYSA/FIL H10研究比较了 ABVD 标准治疗（ABVD和累及淋巴结放疗 (INRT)）与非放疗方案，2个周期 ABVD 后 FDG-PET 阴性的患者进一步化疗，如果患者为 PET 阳性则采用升阶策略；具体来说就是，PET阳性患者转为2周期递增 BEACOPP 和INRT，而 PET 阴性患者在ABVD后接受 INRT 或仅接受ABVD。作者发现，两个周期 ABVD 后的 PET 反应可进行早期治疗调整，因为在 PET 阳性患者中，5年 PFS 从标准ABVD + INRT的77.4%改善至BEACOPP + INRT的90.6%。但在 PET 阴性患者中，预后良好患者的5年 PFS 率为99.0% vs 87.1%，有利于ABVD + INRT，预后不良组为92.1% vs 89.6%，有利于ABVD + INRT。不管是预后良好还是预后不良患者，都无法证实仅 ABVD 与联合治疗相比的非劣效性。

因此早期 HL 患者使用联合治疗可实现极佳的疾病控制，并且较高比例的患者可在初始治疗后治愈；但也有很大比例的患者（约90%）可通过单纯化疗治愈。因此基于这些研究，为了实现一次额外治愈而需要接受放疗的数量在15%至30%之间。鉴于这些极佳的结果和放疗的潜在远期毒性，许多患者可能更倾向于选择稍微高一点的HL复发风险而排除放疗。一般而言，两种方案的结局均极佳，两项研究中疾病控制的小幅降低似乎对 OS 无任何不利影响。但最近的一项真实世界研究认为，尽管临床研究的结果可以在部分患者亚组中重复，但其他亚组（尤其是不符合试验标准的亚组）剔除放疗会表现不佳。

晚期疾病

晚期疾病（IIB-IV期）患者的挑战是增加持久缓解的患者数量，同时降低长期副作用。MOPP方案（氮芥、长春新碱、丙卡巴肼、泼尼松）是起初为放疗后进展患者开发的，该联合方案的20年无进展率为54%，OS为48%。尽管 MOPP 方案显著改变了既往死于疾病进展的患者的结局，但仍有约1/3的患者随后复发，因此此后又开发了多种其他方案以提高该方案的疗效。

ABVD 化疗方案也显示出显著的临床活性和潜在低毒性。一项比较 MOPP 交替 ABVD 与单用 MOPP 的随机研究发现，交替方案在CR、PFS和 OS 方面更优。过去20年的几项主要随机研究试图确定疗效最高和副作用最低的方案。最初3项研究比较了MOPP、ABVD和 MOPP交替ABVD，结果均证实基于 ABVD 化疗的疗效、相对易于给药和可接受的副作用，ABVD是晚期 HL 患者的首选。

为进一步将毒性降至最低， Stanford V 方案将 MOPP 和 ABVD 的活性药物纳入短暂剂量的强化方案中，并将该12周方案与放射治疗相结合。许多随机研究对该方案对比 ABVD进行了研究。初步研究表明ABVD可能优于 Stanford V 方案，但结局的差异可能在于Stanford V 组的放疗与最初不同。随后的两项随机研究比较了 ABVD 和Stanford V，发现两种治疗方案的反应率、无失败和 OS 均相似，不良事件频率也相似，但 ABVD 的肺毒性更多，而Stanford V 的其他毒性更多。

GHSG也开发了新的晚期 HL方案，包括标准和剂量递增的BEACOPP。一项大型随机研究比较了COPP（环磷酰胺、长春新碱、甲基苄肼、泼尼松）交替 ABVD与剂量递增和标准 BEACOPP，显示剂量递增 BEACOPP 的肿瘤控制和 OS 更好；该结果在10年更新时继续显示BEACOPP 递增治疗的结局改善。虽然这些结果令人鼓舞，但接受 BEACOPP 递增治疗的患者中AML和MDS更常见。后续研究比较了6周期 ABVD 与4周期递增BEACOPP随后2周期标准BEACOPP，第三臂患者接受6周期多药强化方案。对比ABVD 组与 BEACOPP 组结果发现，BEACOPP组的 PFS 改善但两组的 OS 相似；此外BEACOPP的毒性更多，但高危患者也获益更多。随机研究确定了维持治疗可改善结局和降低毒性所需的 BEACOPP 最佳周期数，并显示6周期递增 BEACOPP 与8周期相同方案疗效相同且毒性更低。

一项晚期 HL 中比较 ABVD 和 BEACOPP 的随机研究中，作者分析了初始治疗后和挽救治疗后的结局，发现BEACOPP组无首次进展（freedom from first progression）更佳，但在完成所有计划的治疗后（包括对残留或疾病进展患者的挽救治疗），无第二次进展率和 OS 无差异；此外BEACOPP的严重不良事件比 ABVD 患者更多。因此部分学者认为，并非所有患者都需要高强度初始治疗，因为复发患者可通过后续强化治疗得到挽救；但其他人指出，OS仅是本研究的次要终点，与其他类似研究相比该研究规模较小。此外，一项纳入所有对比研究的META分析显示，与 ABVD 相比BEACOPP递增方案具有生存获益。

为了改善临床结局，很多研究使用 FDG-PET来识别可能从强化或降级治疗中获益的患者，例如AHL2011 和 RATHL 研究。在 AHL2011 研究中，患者在2周期 BEACOPP 后随机分配至6周期 BEACOPP 和PET 驱动组（PET2 阴性患者给予4周期ABVD，而PET2 阳性患者给予4周期BEACOPP），长期随访显示两组的 PFS 和 OS 相似。在 RATHL 研究中，患者在2周期ABVD后进行中期 PET 扫描，阴性患者随机分配接受 ABVD 或AVD（不含博来霉素）再治疗4个周期，阳性患者继续接受 BEACOPP-14 或递增 BEACOPP 强化治疗。在中期 PET 扫描阴性的患者中，ABVD组和 AVD 组的3年 PFS 率和 OS 率相似。该组研究的结论是，中期 PET 阴性后从 ABVD 方案中剔除博来霉素不会显著降低疗效。而中期 PET 阳性患者强化治疗可改善结果。

大剂量化疗 (HDCT) 联合自体干细胞移植 (ASCT) 作为初始治疗的一部分也得以评估，以进一步改善伴不良预后因素晚期 HL 患者的结局。研究发现，晚期不良预后 HL 患者在接受4疗程含阿霉素方案治疗后如果达到PR或CR，则可获得与常规化疗相同的良好结局，而HDCT 和 ASCT过早强化治疗无额外获益。

上文讨论的策略主要集中于强化治疗，以改善晚期 HL 患者的结局。最近的一种策略是在标准化疗方案中添加新型药物，包括维布妥昔单抗和 PD-1 单抗。在 I 期研究中，维布妥昔单抗最初是与 ABVD 联合使用，随后替代了博来霉素，结果在大多数患者CR。但维布妥昔单抗与博来霉素联合给药存在显著的肺毒性，导致禁忌同时使用博来霉素和维布妥昔单抗。基于维布妥昔单抗联合AVD 化疗时的极高缓解率及耐受性良好，一项III期研究比较 ABVD 与 AVD +维布妥昔单抗，结果维布妥昔单抗+AVD的 PFS 和OS更优。维布妥昔单抗+AVD中性粒细胞减少（需要生长因子支持）和周围神经病变更常见，而 ABVD 组肺毒性更常见。OS的改善证实，维布妥昔单抗联合 AVD 目前是晚期 HL 患者的首选一线方案。

GHSG 还探索了维布妥昔单抗+BEACOPP，并开发了2种新的治疗方案，即更保守的变体BrECAPP（维布妥昔单抗、依托泊苷、环磷酰胺、多柔比星、丙卡巴肼、泼尼松）和更强化的变体BrECADD（维布妥昔单抗、依托泊苷、环磷酰胺、多柔比星、达卡巴嗪、地塞米松）。一项随机 II 期研究表明，使用这些结合抗 CD30 靶向方法的联合治疗是可行的，不会损害 BEACOPP 递增方案的疗效。

近期的研究还在新诊断、未经治疗的 HL 患者的一线治疗中，在AVD 化疗基础上加入抗 PD1 单抗（剔除博来霉素）。首先单独使用 PD-1 单抗2-3个周期，随后给予或加用化疗。两项研究均显示了较高的CR率，PFS也表明免疫检查点阻断和化疗联合治疗具有良好的活性且耐受性良好。

老年cHL患者的治疗极具挑战性，因为通常无法耐受强治疗方案。维布妥昔单抗和 PD-1单抗正在老年患者中使用，可单独与耐受性更强的化疗方案联合使用，也可在不加化疗的情况下联合使用。在一项≥60岁患者的研究中，晚期 cHL 患者首先接受2周期维布妥昔单抗单药治疗，然后接受6周期 AVD 化疗，随后接受4周期维布妥昔单抗治疗。该方案耐受性良好，老年患者的2年无事件生存期、PFS和 OS 率极佳。在老年患者中，维布妥昔单抗也可与O药联合给药，不需化疗。虽然此方案缓解率很有前景，但获益的持久性不高，许多患者发生疾病进展，尤其是在治疗规定的时间内。这些结果表明，将新型药物纳入一线治疗可能对老年患者有益，但需要额外的研究来优化治疗的剂量和疗程。

综上所述，ABVD化疗仍广泛用于晚期 HL 患者，但具有多种不良预后因素的晚期患者可考虑采用剂量强化方案，如 BEACOPP 递增。然而根据最近的数据，维布妥昔单抗联合 AVD 化疗可改善晚期 HL 患者的OS，是 III/IV 期患者的首选方案。此外，在相同人群中 AVD +O药也似乎非常有前景，随机研究正在比较O药+ AVD化疗与维布妥昔单抗+ AVD化疗。

结节性淋巴细胞为主型HL

早期结节性淋巴细胞为主型 HL 不适合上述治疗策略。预后良好的IA 期、无明显风险因素的患者通常可采用淋巴结切除后“观察等待”或 IFRT 治疗，剂量约为20-30 Gy。更晚期的结节性淋巴细胞为主型 HL 患者通常接受联合化疗，常与利妥昔单抗联合治疗，因为恶性细胞表达CD20。

复发/难治性患者的治疗

尽管初始治疗的治愈率较高，但也有约5%-10%的 HL 患者对初始治疗难治，10%-30%的患者在达到初始完全缓解后复发。HDCT后行 ASCT 是许多初始化疗缓解后复发患者的标准治疗。

原发难治

原发难治患者（定义为诱导治疗期间或完成治疗后90天内进展或无应答）的临床病程通常较差，单纯二线化疗的缓解率较低，仅5%-10%的患者可长期无病生存，因此HDCT联合 ASCT 目是首选方案。许多回顾性分析表明，与化疗相比， ASCT 治疗的患者长期结局更优。一项研究分析了原发性进展患者的结局，发现与接受 HDCT 和 ASCT 治疗的患者相比，化疗仅显示无失败和 OS 较差。其他研究则认为，接受 HDCT 后接受 ASCT 的患者的结局优于化疗，但这些患者中仍有相当大比例在 HDCT 和 ASCT 后复发。

复发

10%-30%的患者会在初始化疗方案后复发，疾病进展患者通常接受与非 HL 相似的挽救化疗方案治疗，然后多数适合移植患者继续接受ASCT。然而尚未进行比较不同常规挽救化疗方案有效性的随机研究，也未发现最佳挽救方案。虽然大多数挽救治疗方案的总缓解率较高，但挽救治疗的目标是增加达到CR的患者数量，因此近期研究评估了在挽救化疗的基础上加用维布妥昔单抗或抗 PD-1 单抗是否可改善CR率并增加后续 ASCT 的患者数量。苯达莫司汀联合维布妥昔单抗、维布妥昔单抗联合O药、维布妥昔单抗联合ICE（异环磷酰胺、卡铂、依托泊苷）、维布妥昔单抗联合DHAP（地塞米松、大剂量阿糖胞苷、顺铂）、K药+吉西他滨+长春瑞滨+多柔比星脂质体、O药联合 ICE 均可带来高CR率，并成功地将大多数患者桥接到ASCT，部分患者甚至不需要化疗。尽管对挽救治疗有反应，但这种单独的治疗并不充分，患者通常会复发，随后死于疾病进展，因此患者需要通常通过包括 HDCT 和 ASCT 的巩固方案来获得持久获益。

II 期研究表明在30%-65%的患者中，HDCT后 ASCT 可能产生比常规化疗预期更好的长期无病生存，随后的两项随机研究证实，与常规挽救性化疗方案相比，复发性 HL 患者接受 HDCT 后 ASCT 治疗的结局改善。两项研究中接受 HDCT 患者3年后的无事件生存率均超过50%。

然而并非所有患者都适合移植或可从 ASCT 中获益。与年轻患者相比，接受 ASCT 治疗的老年患者治疗相关死亡率增加，无事件生存期通常较差。部分患者病情会持续进展并接受串联ASCT或异基因移植，包括单倍体相合移植。这些疗法是可行的，但毒性和复发也常见。

为了预防或延缓移植后进展，尤其是伴不良风险因素的患者，一项研究在ASCT后患者随机接受维布妥昔单抗巩固治疗或安慰剂。与安慰剂组相比，维布妥昔单抗治疗患者的中位 PFS 显著改善，证实高危患者移植后接受维布妥昔单抗治疗具有获益。一项小型研究在相似的患者队列中评价了K药作为移植后巩固治疗，主要终点是K药会改善 ASCT 后18个月的PFS，该研究达到了其主要终点，但ASCT后免疫检查点阻断的获益仍需在随机研究中证实。

HDCT和ASCT后复发的治疗选择

ASCT 后进展的患者历来结局较差，但近年来ASCT后复发的 HL 患者的结局有所改善，这在很大程度上归因于新型药物的使用，包括抗体-药物偶联物和 PD-1单抗。

靶向 CD30 的抗体偶联药物维布妥昔单抗是一种成熟的疗法，尤其适用于移植后复发的 HL 患者。移植后患者的初步研究显示显著的临床活性。在维布妥昔单抗治疗 ASCT 失败 HL 患者的关键 II 期研究中，3/4的患者临床缓解，其中CR 达1/3。使用 PD-1 和 PD-L1 或 PDL2 单抗的临床缓解率也非常高（见表1）。最近在一项随机化研究中比较了K药的疗效与维布妥昔单抗治疗复发性或难治性经典型 HL 的疗效。与维布妥昔单抗治疗相比，K药的 PFS 显著改善，从而支持 PD-1 单抗作为ASCT 后复发或不适合ASCT患者的首选方案。

在该患者人群中的其他有前景的方法包括联合策略、CAR T和新的抗体-药物偶联物。维布妥昔单抗已与O药和 ipilimumab 两种检查点抑制剂联合使用，三联组合的疗效非常有前景。CAR T仍处于早期开发阶段，但已被证明是安全的，具有非常有前景的临床活性。ADCT-301(camidanlumab tesirine) 是一种靶向 CD25 的抗体偶联药物，可与吡咯苯二氮卓类二聚体毒素偶联，在复发/难治性 cHL 患者的初始研究也中观察到令人鼓舞的临床活性。

总结

HL 患者的最佳治疗需要准确的诊断和仔细的疾病分期，准确识别不良预后因素后才可以进行风险适应性治疗，以潜在增加治愈的可能性并限制毒性。进一步改善 HL 患者结局的未来方向在于联合治疗纳入额外的新型药物以增加疗效，以及利用新型影像学和外周血分子学检测，以尽量减少治愈患者所需的治疗暴露。

参考文献

Stephen M Ansell.Hodgkin lymphoma: 2023 update on diagnosis, risk-stratification, and management.Am J Hematol . 2022 Nov;97(11):1478-1488. doi: 10.1002/ajh.26717. Epub 2022 Sep 19.