卒中后痴呆的预防和治疗
2015-08-27 佚名 国际脑血管病杂志
卒中后痴呆（post-stroke dementia，PSD)是指卒中后发生的所有痴呆类型，包括血管性痴呆(vascular dementia，VaD)、阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease，AD)或其他变性性痴呆以及混合型痴呆。流行病学调查显示，卒中可使痴呆风险增高至少2倍；由于研究人群和研究方法的不同，卒中发病后1年内的痴呆发生率范围为7.4%~41.3%不等。长期随访研究
卒中后痴呆（post-stroke dementia，PSD)是指卒中后发生的所有痴呆类型，包括血管性痴呆(vascular dementia，VaD)、阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease，AD)或其他变性性痴呆以及混合型痴呆。流行病学调查显示，卒中可使痴呆风险增高至少2倍；由于研究人群和研究方法的不同，卒中发病后1年内的痴呆发生率范围为7.4%~41.3%不等。长期随访研究显示，PSD可对至少半数卒中存活者产生影响，可增高卒中病死率和残疾率，严重影响存活时间。
PSD的发病机制涉及炎症反应、氧化应激、谷氨酸兴奋毒性、Ca2+超载、免疫抑制、胆碱能系统功能障碍等多种病理生理学过程。卒中导致关键部位病变，如海马或脑白质病变、微出血等，造成皮质-皮质下环路结构和功能破坏，是PSD发生的主要解剖学机制。高血压、糖尿病、高脂血症、心房颤动、脑血管病、大量吸烟等血管危险因素以及细胞老化和变性是促进血管损伤和P-淀粉样蛋白沉积并最终导致PSD发病的重要因素。因此，针对血管危险因素、神经变性因素及其病理生理学过程进行干预是防治PSD的主要措施。
一、PSD的预防
系统评价和汇总分析显示，多发性卒中、卒中相关危险因素以及卒中并发症均与PSD存在显著相关性，积极的卒中后康复和二级预防是预防PSD发病的重要措施。抗栓治疗、控制各种危险因素、饮食营养管理以及功能锻炼等生活方式调整能通过防止卒中复发来直接或间接预防PSD的发生。
血管危险因素的干预
1.降压治疗
降压治疗是目前研究最广泛和最有潜力的预防卒中后认知损害(PSCI)和PSD的干预方式。不过，由于诊断标准、血压控制水平、降压药选择的不同以及随访时间较短等问题，降压治疗对PSD的预防作用仍存在着争议。英国的一项大样本随访研究证实，降压治疗能降低远期PSCI的相对风险。降压幅度可能是影响降压治疗对认知改善程度的重要因素，目前有3项研究正在对此进行进一步的探索。其中，皮质下小卒中二级预防研究（SPS3)将观察为期4年的强化降压（收缩压<130mmHg；1mmHg=0.133kPa)与常规降压（收缩压130~149mmHg)治疗对卒中复发和认知减退发生率的影响；卒中后认知功能减退预防试验（PODCAST)也将关注卒中后强化降压(收缩压<125mmHg)与常规降压(收缩压<140mmHg)治疗对降低PSD发病风险的远期影响；收缩压干预试验（SPRINT)将进行既往有心脑血管病史人群的亚组分析，同时关注2种降压策略（收缩压<140mmHg与收缩压<120mmHg)对VaD发生率的影响以及对血管性认知损害(VCI)的保护效应。
2.降脂治疗
他汀类药物治疗被证实能降低PSCI风险，但汇总分析以及随机对照试验（RCT)并未发现其对脑血管病人群认知功能的显著改善作用。近期研究主要关注降脂幅度与改善认知功能的关系，其中PODCAST将探讨强化降脂（低密度脂蛋白胆固醇<2mmol/L)与常规降脂（<3mmol/L)治疗对PSCI的保护作用。
3.抗血小板治疗
抗血小板治疗是预防卒中复发的主要手段。伦敦卒中注册随访研究证实，阿司匹林联合双嘧达莫治疗与PSCI风险降低相关。SPS3研究也将关注阿司匹林与氯吡格雷联合治疗对腔隙性脑梗死后随访4年期间认知功能的保护作用。
4.联合治疗
近年来，多项研究探讨了联合血管危险因素干预对PSCI的预防作用。其中，抗血小板聚集、降压、降脂等多种联合治疗被证实能显著降低PSCI风险。此外，在首次卒中患者中进行的一项RCT表明，多种血管危险因素强化干预能改善执行和记忆功能，但尚未得出强化控制危险因素对卒中后1年认知功能的有益影响，可能与随访时间仅为1年以及非最佳强化干预方案有关。
生活方式干预
1.饮食与营养
饮食能直接或间接影响血管危险因素的发生和发展，并可能通过减少卒中后遗症和减轻缺血性神经损伤来预防和延缓PSD的发生。地中海式饮食是一种对人类健康十分有益的饮食模式，血管事件高危个体长期坚持地中海式饮食能明显改善认知功能，显著降低认知损害发生率。对14项营养与VaD相关性的回顾性或横断面研究进行的系统评价表明，摄入抗氧化药（尤其是维生素C和E)以及多脂性鱼类可预防VaD发生，但通过饮食补充抗氧化剂对认知功能无明显作用。此外，饮食脂质含量的研究结果存在矛盾，其预防VaD发病风险的证据不足。
2.功能锻炼
有氧锻炼能改善卒中后认知功能，可能与增加血清脑源性神经生长因子表达有关。大量RCT提示，功能锻炼对认知功能具有显著改善作用，但研究对象多不包括既往卒中患者。近年来的一些小样本干预研究提示功能锻炼在防治PSD方面具有极大潜力。Marzolini等对41例卒中后运动损害患者进行6个月的有氧及抵抗运动训练后发现，包括注意力、视空间和执行能力在内的认知功能显著改善，PSCI患病率明显下降。Rand等对11例卒中后执行功能轻度下降者进行6个月的有氧运动及娱乐训练后发现，延迟回忆可提高至正常水平。一项系统评价也证实，功能锻炼能显著改善卒中后认知功能，尤其是执行功能。
二、PSD的治疗
胆碱酯酶抑制药
胆碱酯酶抑制药可通过抑制胆碱酯酶增强乙酰胆碱的作用来延缓认知功能损害，是目前用于治疗PSD的主要临床药物，包括多奈哌齐、加兰他敏和卡巴拉汀。大量临床研究证实，胆碱酯酶抑制药能显著改善VaD患者的认知功能，但对整体神经功能改善不明显。
1.多奈哌齐
多奈哌齐是治疗VaD或PSD证据最充足的胆碱酯酶抑制药（表1)。在2项为期24周的RCT基础上进行的一项多中心开放性30周扩展研究显示，虽然多奈哌齐改善阿尔茨海默病评估量表认知分表(ADAS-cog)评分的幅度不如前24周，但仍能使其持续稳定至54周，从而证实了多奈哌齐在改善认知损害方面的长期疗效。一项小样本研究显示，右侧大脑半球卒中患者经多奈哌齐治疗4周后简易智能检查量表（MMSE)评分显著提高，并证实这种改善可能与顶额叶神经网络重塑有关。另一项研究对168例认知功能轻度下降的CADASIL患者给予多奈哌齐治疗18周，尽管ADAS-Cog评分未见显著差异，但执行功能有所提高。
多奈哌齐在整体功能方面的效果仍有争议(表1)。一项为期24周的RCT提示，多奈哌齐能显著改善VaD患者的认知功能，但对整体功能没有显著影响。相反，一项小样本II期对照研究显示，在卒中发病后24h内给予多奈哌齐并维持治疗至60d，能显著改善90d时的神经功能转归，提示其可能对卒中后整体神经功能有益。另一项开放性研究对VaD和混合性痴呆患者给予多奈哌齐治疗24周，结果表明多奈哌齐能显著提高认知执行功能，并证实其在整体功能方面具有显著改善作用。
2.卡巴拉汀和加兰他敏
卡巴拉汀和加兰他敏对改善VaD或PSD患者认知功能的有效性仍缺乏足够的证据（表2)。近期的一项探索性研究表明，卡巴拉汀能提高PSCI患者的执行功能。一项Cohrane系统评价表明，卡巴拉汀可显著提高认知功能，但不能提高整体功能、行为或日常生活能力，这一结论主要来自其中一项大样本研究。
既往研究显示，加兰他敏对混合型痴呆患者的认知和整体功能下降具有显著的延缓作用，而对VaD患者的日常功能无显著影响。仅有的一项轻中度混合型痴呆研究间接证实，加兰他敏不仅能改善认知功能，而且也能提高生活质量。Cochrane系统评价表明，加兰他敏对VaD患者的认知和整体功能均有改善作用，但胃肠道不良反应发生率较高。
谷氨酸受体拮抗药
美金刚可通过拮抗谷氨酸受体和降低兴奋性毒性改善认知功能，除被批准用于治疗AD之外，还被证实能显著改善轻中度VaD患者的认知功能，但同样对整体神经功能改善不明显。近期的动物实验研究取得了一定进展，从多方面表明美金刚能减轻脑缺血导致的神经损伤，延缓微梗死发展和认知损害，并能通过增加脑源性神经营养因子信号转导，降低反应性星形胶质细胞聚集，促进血管形成以及感觉和运动功能恢复。这些研究结果为美金刚可能改善PSD的认知功能和整体预后提供了一定的依据。
尼莫地平
已有研究证实，尼莫地平能显著改善卒中后认知功能，其机制可能与特异性作用于皮质、齿状回和海马等重要认知区域有关，但其疗效仍存在争议。目前认为，给药时机可能会影响尼莫地平的疗效，急性或亚急性期开始治疗可能对认知获益更大。近期的一项研究正在探讨从卒中发病7d内开始尼莫地平治疗6个月对PSCI的保护作用。
胞磷胆碱
胞憐胆碱能提高卒中后执行、注意和定向能力，其机制可能与增强损伤神经元修复以及增加脑内乙酰胆碱、去甲肾上腺素和多巴胺水平有关。近期的研究证实，胞磷胆碱能延缓VCI，但对整体功能作用仍存在争议。IDEALE研究显示，349例轻度VCI患者在接受胞磷胆碱治疗9个月后认知功能下降明显延缓，但日常活动能力未能得到提高。另一项包括347例首次卒中患者的RCT证实，胞磷胆碱治疗12个月能显著提高注意力、执行功能和时空定向力，整体功能也显著改善。不过，近期的一项大样本RCT表明，胞磷胆碱不能显著改善急性缺血性卒中发病后90d时的神经功能转归和日常活动能力。
抗抑郁药
卒中后抑郁会影响患者的认知功能，而且执行功能损害也会增高老年性抑郁的发生率。有研究表明，5-羟色胺再摄取抑制剂氟西汀以及三环类抗抑郁药去甲替林能改善运动功能恢复和整体神经功能。此外，氟西汀对认知和运动功能恢复均有改善作用，舍曲林能改善卒中患者的执行功能，艾司西酞普兰治疗12个月能显著改善卒中患者的记忆和整体功能。据推测，抗抑郁药改善PSCI、运动和整体功能的机制可能与调节胆碱能传递、海马可塑性以及增强神经血管发生有关。
其他药物
目前，还有多种其他药物在VaD或PSD防治方面的研究取得了进展。银杏叶提取物具有一定的神经保护作用。近期的一项VaD动物实验表明，银杏叶提取物能减轻自由基损伤，抑制脑皮质和海马CA1区神经元凋亡，从而保护学习和记忆功能。一项包含71例VaD患者的临床研究表明，银杏叶提取物治疗24周能显著改善认知功能和日常活动能力。另一项临床研究也证实，VCI患者在接受银杏叶提取物治疗3个月后认知功能和脑血流均显著提高。脑蛋白水解物注射液(cerebrolysin)被证实能模仿神经营养因子功能发挥认知保护作用，近期的一项Cochrane评价表明，脑蛋白水解物注射液不仅能显著提高VaD患者的整体神经功能，对整体认知功能和执行功能也有显著改善作用。小牛血去蛋白提取物注射液(actovegin，爱维治）能通过增加能量代谢发挥神经保护作用。ARTEMIDA研究正在PSCI患者中评估小牛血去蛋白提取物注射液对改善认知功能的作用。另一项RCT将评估中药MLC901(包含9种传统中草药成分）应用于VCI患者24周后认知、情绪及日常生活活动能力的变化。此外，认知干预、重复经颅磁刺激以及针灸治疗均有潜在的改善PSD患者认知功能的作用。
三、结语
PSD在卒中人群中的发病率较高，是导致卒中患者转归不良的独立危险因素，严重影响着卒中患者的生活质量和存活时间。因此，预防和延缓PSD的发生和发展在改善卒中患者生活质量和延长寿命方面具有重要意义。
近年来，已在血管因素干预和生活方式调整方面进行了大量的探索研究，其中降压治疗以及功能锻炼在降低PSD风险方面的研究前景尤为可观，地中海式饮食和部分抗氧化营养素可能对预防PSD有益。在治疗方面，除胆碱酯酶抑制药和谷氨酸受体拮抗药在改善PSD的认知功能和整体功能方面具有临床证据支持之外，尼莫地平、胞磷胆碱、抗抑郁药和银杏叶提取物等药物治疗研究也取得了一定的进展。不过，近期的预防和治疗研究普遍缺乏循证医学的可信度，而一些正在进行的大样本研究，包括SPRINT(降压治疗）、SPS3(降压与抗血小板治疗）、PODCAST(降压与降脂治疗）、NICE(尼莫地平）、ICTUS(胞磷胆碱）、ARTEMIDA(小牛血去蛋白提取物注射液）、NEURITES(中药MLC901)，均将带来进一步的探索价值。未来还应开展更多以PSCI或PSD为研究对象，以认知功能为主要观察指标，以统一的PSD诊断标准及认知功能评价量表为评价方法，以大样本RCT和长期随访观察为特征的高质量临床研究。
作者：南京医科大学鼓楼临床医学院 李珊珊、徐运
来源：国际脑血管病杂志，2015.23（3）:198-203
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