Chin Med J：中国LPL/WM患者的细胞遗传学异常情况

该研究共入组了1998年6月至2018年12月期间中国医学科学院北京协和医学院血液学研究所血液病医院收治的305例LPL/WM患者（WM 共识小组定义）。在开始治疗前诊断时检测每例骨髓受累患者的染色体核型，并采用与核型相同的样本对中期和间期细胞核进行FISH检测：1q21(CKS1B)、6q21(MYB)、11q22(LSI ATM)、位点着丝粒12(CEP12)、13q14.3(LSI D13S25/RB-1) 和17p13(LSI TP53)。

305例患者的中位年龄为62 岁，男：女为2.5：1.0，285例为IgM副蛋白，17例为IgG 副蛋白，3例为IgA副蛋白。诊断时最常见的症状为疲乏 (64.9%，198/305) 和出血 (14.1%，43/305)。中位 IgM 水平为3485 mg/dL，41.3%(126/305) 的患者 IgM 水平≥4000 mg/dL。中位血红蛋白 (Hb) 水平为8.5 g/dL，80.0% (244/305) 低于11.5 g/dL。根据国际 WM 预后评分系统 (ISSWM) ,低、中、高危组患者比例分别为17.6% (45/255)、36.5% (93/255)、45.9% (117/255)。肝肿大、脾肿大、淋巴结肿大、B症状所占比例分别为16.3% (49/300)、37.9% (113/298)、38.2% (112/293)、29.7% (87/293)。脾脏受累均为轻、中度。此外28.3%(32/113) 的患者为巨大脾脏。LPL/WM 患者的肿瘤负荷相对较低，根据骨髓涂片计算的淋巴浆细胞中位比例为45.0%，流式细胞术检测的克隆性淋巴细胞中位比例为16.4%。

206例患者检测了常规染色体核型，194例 (194/206，94.2%) 成功进行，其中20例患者出现克隆异常。常规细胞遗传学异常的20例中8例有2种染色体异常，4例患者有复杂核型，染色体核型异常多为染色体扩增和缺失所致，仅1例t(1，12)(p22，q12) 易位。最常见的常规细胞遗传学异常为6或 6q 缺失 (5/20) 和 Y 缺失 (4/20)，其他常见异常包括12三体、7缺失、20q缺失、3三体、4三体、8q扩增、17p缺失。6或 6q 缺失患者和3例 Y 缺失患者均伴有其他核型异常。此外，核型异常的患者也易携带 FISH 检测的其他细胞遗传学异常 (5/20)，如12三体。

作者分析了有或无核型畸变患者的生存率，发现核型正常组的中位无进展生存期 (PFS) 为46个月，与核型异常组相似（62个月，P=0.775）。但与异常核型组相比，正常核型组的中位总生存期 (OS) 略高（114 vs 75个月，P=0.180）。此外，≥两种核型患者的生存期与单一异常或正常核型患者也无统计学差异。

305例患者中有194例获得 FISH 结果，106例 (54.6%) 患者有≥3个FISH 探针。流式细胞术检测到的肿瘤细胞估计中位比例为16.0%。各探针发生率依次为：6q缺失21.4% (6/28) 例，12三体7.6%(5/66) 例，17p13缺失6.0%(11/184) 例，13q14缺失5.3%(9/171) 例，1q21应用2.8%(1/36) 例，11q22缺失2.0%(2/100) 例。194例患者中 FISH 异常28例 (14.4%)，其中有23例患者存在单一异常，有4例患者存在两种异常，有1例患者存在三种异常。在有≥2个异常的5例患者中，4例携带17p13 缺失，4例携带13q14缺失。

结合 FISH 和常规核型分析后，基因异常的平均数量为2（见上表）。

作者分析了不同 FISH 异常对 PFS 和 OS 的影响（表1）：与无 17p13 缺失的患者相比，11例 17p13 缺失的患者的中位PFS（28 vs. 54个月，p=0.054）和OS（28 vs. 114个月，p=0.001）更短；单一 17p13 缺失或伴有其他异常的患者具有相似的 PFS 和OS。194例患者中仅2例 11q22 缺失和1例 1q21 application， 11q22 缺失的2例患者进展，分别于34个月和75个月死亡。其他细胞遗传学异常均不影响 PFS 和 OS（表1）。

当常规细胞遗传学联合 FISH 时，17p13缺失仍是 PFS 和 OS 的不良预后因素。此外，11q22缺失患者的 OS 比无缺失的患者差（34个月vs. 114个月，P=0.024）

在细胞遗传学异常中，12三体与中性粒细胞计数≤1.5 × 109/L（60.0% [3/5] vs 16.4%[10/61]，P=0.018）和白蛋白 <35g/dL（100.0% [5/5] vs 56.7%[34/60]，P=0.057）显著相关。而13q14 缺失与乳酸脱氢酶 (LDH) > 250 U/L有关（33.3%[3/9] VS 8.1%[12/148]，P=0.012），6q缺失与血小板计数 >100 × 109/L（100%[6/6] vs 59.1%[13/22]，P=0.057）和LDH > 250 U/L (1/5 vs.0，P=0.059) 相关。此外ISSWM 定义的低、中和高危组的细胞遗传学异常相当。

中国多中心 WM 患者的临床特征和治疗结局已有报道，而细胞遗传学特征罕见报道。该研究提供了中国 LPL/WM 患者细胞遗传学异常的全面概况，可补充对中国 LPL/WM 患者的认知。

6q缺失是 WM 最常见的细胞遗传学异常之一，但其对预后的影响仍不清楚，相关研究也存在矛盾。本研究发现 6q 缺失对 PFS 或 OS 无统计学显著影响，而与较高水平的 LDH 相关；但由于样本量有限，缺乏刺激因子，6q缺失与预后的相关性仍有待进一步证实。此外本研究还发现 17p13 缺失会加重不良结局，而其他细胞遗传学异常对生存几乎没有影响。除与生存期相关外，细胞遗传学异常还与不良临床和生物学特征显著相关。

总的来说，尽管 LPL/WM 的发病率和细胞遗传学检出率较低，但中国患者具有独特的临床和遗传学特征，且后者在预后预测中也起着至关重要的作用。