Alz Res Therapy: 27-羟基胆固醇和认知减退密切相关

阿尔茨海默病（AD）是痴呆症最常见的原因，并被认为是一种具有复杂病因的多因素疾病。脂质代谢在AD中起着重要作用。例如，大脑胆固醇可以影响淀粉样前体蛋白（APP）的处理和淀粉样蛋白的沉积，以及tau的磷酸化。

在流行病学研究中，循环胆固醇升高，特别是在中年，与痴呆和AD的风险增加有关，通过血管相关途径（如动脉粥样硬化、中风和/或脑血流减少）或与脑淀粉样物质沉积的潜在联系。脂质成分的改变和衰老之间的联系，加上最近在AD中脂质研究的进展，使得人们对研究脂质概况，特别是胆固醇代谢物作为AD的流体生物标志物的兴趣增加。

血脑屏障分离了大脑和外周的胆固醇，但允许其氧化形式的流动，即氧化甾醇，其中27-羟基胆固醇（27-OH）是外周最丰富的一种。羟甾醇影响一系列的细胞功能，并影响多种生理过程，如胆固醇代谢、膜的流动性和细胞内信号传导途径。

因此，氧化甾醇在动脉粥样硬化、癌症、2型糖尿病和包括AD在内的神经退行性疾病等病理情况中发挥重要作用。27-OH来自CYP27A1对胆固醇的氧化，而CYP27A1在人类的大多数器官和组织中都有表达。外周的高胆固醇与循环中的高水平27-OH有关，因此27-OH进入大脑的运输增加。这种运输也取决于27-OH在大脑中的高代谢率，以及血脑屏障的完整性。临床研究表明，与对照组相比，AD患者的脑脊液和脑组织中27-OH的水平都有所增加。此外，在轻度认知障碍和老年ApoE4携带者中，认知能力的降低与血清中27-OH的高水平或27-OH与胆固醇的比率有关。

临床前研究已经指出了27-OH增加对大脑功能影响的几个机制。值得注意的是，产生27-OH水平增加的CYP27A1-over-expressing小鼠会出现记忆障碍，其原因包括：神经元葡萄糖摄取量减少、神经元分支受损和突触密度降低、炎症和脑肾素-血管紧张素系统受损。综上所述，临床前和临床研究的数据导致了27-OH可能与AD和外周高胆固醇血症有关的假设。

虽然27-OH在AD中的作用已经在动物模型和记忆门诊病人中进行了与认知措施和ApoE4风险等位基因有关的研究，但到目前为止还没有研究在预防干预的背景下对27-OH进行调查。

芬兰预防认知障碍和残疾的老年干预研究（FINGER）是一项为期2年的随机对照试验，报告了多模式生活方式/血管干预（结合心血管风险管理、饮食、运动和认知训练）与常规健康咨询控制对高危老年普通人群认知的有利影响。

藉此，瑞典卡洛琳医学院的Anna Sandebring-Matton等人 ，对FINGER参与者（n = 47）的血清样本进行了27-OH的测量，以探究：（1）2年的多领域生活方式/血管干预是否对27-OH水平有影响；（2）干预期间27-OH的变化是否与认知和痴呆症相关的神经影像标志物（即。MRI上的灰质体积、皮质厚度和白质病变（WML），FDG-PET上的葡萄糖摄取量，以及PiB-PET上的淀粉样物质负荷）。

此外，他们还调查了基线时27-OH与认知和脑成像标志物的关联。

在为期2年的 "预防认知障碍和残疾的芬兰老年干预研究"（FINGER）包括来自普通人群的痴呆症高危人群（60-77岁），但没有痴呆症或实质性认知障碍。参与者按1:1的比例被随机分配到多领域干预（饮食、运动、认知训练和血管风险管理）或对照组（一般健康建议）。

这项FINGER探索性子研究包括47名参与者，对27-OH、认知、脑MRI、脑FDG-PET和PiB-PET进行测量。线性回归模型被用来评估27-OH、认知和神经影像标志物之间的横断面和纵向联系。

他们发现：干预期间27-OH的减少与认知（尤其是记忆）的改善有关。这在对照组中没有观察到。

干预措施减少了27-OH，尤其是在27-OH水平最高和年龄较小的人中。27-OH水平的变化与神经影像标志物之间没有发现关联。

然而，在基线时，较高的27-OH与较低的总灰质和海马体积，以及较低的认知分数有关。这些关联不受总胆固醇水平的影响。虽然性别似乎影响了基线的关联，但它并不影响纵向的关联。

这个研究的重要意义在于发现了：27-OH似乎不仅是痴呆/AD风险的标志物，也是监测胆固醇代谢的预防性干预效果的标志物。
原文出处：
Sandebring-Matton A, Goikolea J, Björkhem I, et al. 27-Hydroxycholesterol, cognition, and brain imaging markers in the FINGER randomized controlled trial. Alz Res Therapy. 2021;13(1):56. doi:10.1186/s13195-021-00790-y