后免疫时代，免疫耐药怎么办？五大方法强势破局

以PD1/PDL1单抗为代表的免疫检查点抑制剂已经成为驱动基因阴性非小细胞肺癌(NSCLC)的一线标准治疗方案，但对于免疫耐药患者的二线治疗方案却未能满足巨大的临床需求。对于免疫耐药的患者，应该采取怎样的治疗方案呢？

对于免疫耐药的患者，化疗是目前临床上常用的二线治疗方案，但研究显示，不同的化疗方案效果不同。

一项多中心国际研究，回顾性地纳入了来自加拿大、法国、意大利、西班牙、荷兰、英国和美国14个中心的患者。所有患者年龄≥18岁，诊断为疾病进展的晚期NSCLC患者，他们仅接受了一线（1L）化疗联合免疫治疗(抗PD-1或抗PD-L1单抗联合抗CTLA-4单抗)方案。共有124例患者被纳入研究。平均年龄63.1岁，30.6%的患者为女性，72.6%的患者患有肺腺癌。在124例患者中，64例(52.0%)患者的肿瘤被认为对一线化免联合耐药。

研究的主要终点是OS，次要终点为二线无进展生存期(2L-PFS)、二线客观缓解率(2L-ORR)和二线疾病控制率(2L-DCR)。

2L治疗开始后，中位随访8.3个月(95% CI: 7.2-10.2)， 60例患者死亡，中位2L OS为8.1个月(95% CI: 6.4-12.7)。中位2L PFS为2.9个月(95%CI: 2.4-3.3)。总体而言，2L ORR和2L DCR分别为16.0%和42.5%。根据给药方案，中位2L OS在紫杉烷单药组为6.4个月(95% CI: 5.0-12.9)，其他化疗组为6.7个月(95% CI: 3.7-NR)，紫杉烷加抗血管生成组为NR (5.8-NR)，铂类化疗组为17.6个月(95% CI: 11.6-NR)。

一项回顾性研究纳入207例连续接受O药或K药治疗的晚期非小细胞肺癌患者患者。其中有151例患者接受了O药治疗，56例患者接受K药治疗。研究评估了TBP（treatment beyond progression，免疫治疗进展后继续使用）的疗效。患者被分为两组：接受“经典”TBP治疗的患者，在进展过程中继续使用PD1单抗治疗，而不添加其他治疗；以及在进展中继续进行PD1单抗治疗，同时在活动部位增加放疗或手术。

1.免疫进展后继续用，未联合其他治疗方案，临床也能有获益率35%！

共有35例患者（17%）在免疫治疗进展后继续使用原药物治疗，未加入其他新的治疗方式。其中，28例接受O药及7例接受K药。这些患者的临床获益率（CR+PR+SD）达到35%（12/35），包括6例PR（部分缓解）和6例SD（疾病稳定）。

2.PD1进展后，先配合局部治疗（如放疗），再继续用免疫，效果佳！

有9例患者在免疫治疗首次进展后，针对局部寡转移病灶进行了放疗，并在放疗后继续使用免疫药物。放疗的时间为进展后的1至2个月。其中有4例患者在放疗后继续了PD1单抗，展现了持久的疗效（8至21个月内都未出现进展）所以PD1单抗耐药后不着急换药，缓慢耐药及寡转移可联合局部治疗继续用免疫药物。

免疫耐药是多方因素，而其所在肿瘤的免疫微环境的变化是导致其耐药的重要原因。而微环境中，血管系统负责肿瘤营养供应、免疫细胞传输、免疫抑制等多重作用，因此血管正常化的抗血管治疗也被认为是抵抗免疫耐药的重要原因，由此延伸出的各类临床研究也获得了初步的临床结果。

1. lung-MAP非匹配子研究S1800A：雷莫芦+K药改善OS

2022年6月4日，来自Cedars-Sinai医学中心的Karen L. Reckamp教授介绍了雷莫芦单抗（Ramucirumab）+帕博利珠单抗（Pembrolizumab）对比标准治疗（SOC）治疗既往接受过免疫治疗的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的II期随机临床研究（lung-MAP非匹配子研究S1800A）的总生存期（OS）数据。

S1800A是一项针对不适合进行生物标志物匹配子研究患者的随机II期试验，患者对ICIs产生获得性耐药，定义为既往ICI治疗至少84天，治疗期间或治疗后疾病进展（PD）。按PD-L1表达、组织学和试验目进行分层。研究共纳入130例患者，按1:1随机分配至SOC组（研究者选择的多西他赛+雷莫芦单抗；多西他赛、培美曲塞、吉西他滨）和P+R组（雷莫芦单抗+帕博利珠单抗）。

主要终点是使用单侧10%水平对数秩检验比较两组OS。次要终点包括缓解率（RR）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）、无进展生存期（PFS）和安全性。

研究结果显示P+R组OS显著改善（HR=0.69；SLR P值 0.05; P+R组中位OS为14.5个月，SOC组为11.6个月）。

两组的PFS无显著差异（HR=0.86，P+R组的中位PFS为4.5个月，SOC组为5.2个月）。总体来说，与SOC相比，帕博利珠单抗+雷莫芦单抗改善了既往接受过化疗和免疫治疗的晚期NSCLC患者的OS。这是第一项在无化疗基础下的二线治疗探索，使用Lung-MAP方案证明与SOC方案（包括多西他赛和雷莫芦单抗）相比具有潜在生存获益的试验。

2.VARGADO研究：尼达尼布+多西他赛治疗免疫耐药患者，有效率45%！

 VARGADO研究纳入了40例一线化疗和二线免疫抑制剂治疗后耐药的患者，对入组患者进行了抗血管靶药尼达尼布 +多西他赛治疗。 在分析时(数据截止日：2019年8月1日)，中位随访时间为7.1个月，接受治疗患者的中位 PFS 为 7.2个月(95 % CI: 2.9–8.7)。有29例患者可评估疗效，显示疾病部分缓解率（PR）为45%，疾病控制率（DCR）为86%。≥3级的治疗相关的紧急不良反应事件发生在43%的患者身上；严重的治疗相关紧急不良反应事件发生在48%的患者身上；30%的患者因治疗相关的紧急不良反应的发生而停止治疗。

3.雷莫芦单抗+多西他赛治疗PD1耐药患者，有效率60%！

另一项采用抗血管的单抗雷莫芦单抗+多西他赛治疗O药耐药的转移性非小细胞肺癌患者，也获得了不错的初期数据。在发表的回顾性分析内涵盖的患者(n=20)中，客观缓解率（ORR)为60%，疾病控制率（DCR）为90%。6例患者病情稳定（SD），2例患者疾病进展（PD）。

4.大型III期临床研究LEAP-008研究，仑伐替尼+K药挑战PD1耐药，全球开展中

K药联合仑伐替尼治疗或多西他赛治疗既往含铂化疗和免疫治疗耐药患者的III期临床研究全球开展中。正式对免疫耐药开启了强势挑战，期待初期研究结果。

有别于免疫检查点PD1/PDL1的免疫治疗，细胞免疫是利用体内的免疫细胞（T细胞、NK细胞、肿瘤浸润T细胞TIL等）进行体外抽提扩增，回输体内增加免疫疗效。是免疫治疗的另一大派系。理论上与目前专注于T细胞功能恢复和提升的PD1/PDL1免疫治疗有协同作用，而实际临床应用显示，二者确实是绝佳搭档！

1.TIL疗法挑战PD-1耐药，让肿瘤消失

刚过去的AACR大会上，国外Iovance Biotherapeutics公司就公布了一项蔡允恭肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）治疗PD1耐药的初期临床试验结果。I期临床数据显示：针对12名PD-1耐药的、并且疾病进展的非小细胞肺癌患者，有效率达25%，其中2名患者达到持久的完全缓解。在此次公布的TIL细胞疗法治疗非小细胞肺癌（NSCLC）患者的I期临床试验结果中，共纳入16名患者接受TIL治疗，其中12名患者可以被评估。在中位随访时间为1.4年时，3名患者得到确认的缓解，其中两名患者达到完全缓解，这两名患者的缓解持续时间已经接近1年。大多数患者的肿瘤在接受TIL治疗后有所缩小，在接受治疗后的第一次CT扫描时，肿瘤病变直径平均缩小38%。

需要指明一点，临床收治的这些患者均是PD-1耐药的、并且疾病进展的非小细胞肺癌患者，是非常难治的患者，后续并无可行的有效的治疗方案。而TIL疗法能过取得如此成绩，实属不易。

2.NK免疫细胞回输联合PD-1治疗, 抗癌有效率大幅提升

JCI发表的一项II期临床试验结果，109名PD-L1阳性的晚期非小细胞肺癌患者随机分成两组，一组55名患者接受NK细胞回输联合K药治疗，54名患者单独的K药治疗。

结果显示：那些接受过多次NK细胞回输配合K药治疗的患者，中位总生存期为18.5个月；那些只接受过1次NK细胞回输配合K药的患者，中位总生存期为13.5个月；那些只接受K药单药治疗的患者，中位总生存时间为13.3个月。为细胞免疫+PD1/PDL1免疫提供了良好的初期结果，促使后续研究的大范围开展。

1. O+Y挑战免疫耐药，一年生存率55%

双免近年来成绩斐然，在肝癌二线、肺癌一线、肾癌二线、黑色素瘤各线都有强势数据公布。而其另一个潜在用法是通过双免加成来抗击PD1耐药。这在既往的一些小型研究中获得过初期结果。在一项37例PD-1抗体单药耐药的恶黑患者，采用CTLA-4抗体伊匹木单抗（Y药）联合PD-1抗体纳武利尤单抗（O药），获得了有效率21%，疾病控制率33%，一年生存率55%的结果。而此次AACR大会，一项O+Y加件吉西他滨的2期研究试验NIBIT-ML1公布，直指PD1/PDL1耐药，又提供新的解决思路。令人期待！

2.AK112挑战免疫耐药，DCR64%

 AK112是康方生物基于独特的TETRABODY技术开发了PD-1/VEGF双抗。目前AK112已经在澳洲和中国开展I临床研究，最初剂量递增阶段的临床研究结果令人鼓舞。在有至少经历过一次肿瘤评估并对PD-1抑制剂不敏感或接受过PD-1抑制剂治疗的11例晚期实体瘤患者中，共有4例达到了缓解(客观缓解率(ORR)：36%), 共7例肿瘤缩小且疾病稳定(疾病控制率(DCR)：64%)。

后免疫时代，耐药解决成为焦点，但免疫独特的机体环境依赖性发挥作用，注定其耐药处理将与放化靶不同，新的命题，新的探索，带来无限生机与新认知！

参考来源

1.https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0169500223000508#preview-section-introduction

2.https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S016950022300096X