CDS2018：白蛋白尿的重新认识：另一种心肾风险因素？老外专家带您了解一下
2018-12-02 国际糖尿病编辑部 国际糖尿病
糖尿病患者更容易患上肾脏并发症，目前对于糖尿病肾病管理的意识越来越强烈。越来越多的研究打破了原来对白蛋白尿的认识，对于糖尿病肾病管理起到一定的启示作用。
糖尿病患者更容易患上肾脏并发症，目前对于糖尿病肾病管理的意识越来越强烈。越来越多的研究打破了原来对白蛋白尿的认识，对于糖尿病肾病管理起到一定的启示作用。在中华医学会糖尿病学分会第二十二次次全国学术会议（CDS2018）的“热点追踪”专题研讨会上，来自荷兰格罗宁根大学医学中心临床药学和药理学系的Hiddo Lambers Heerspink教授从机制、后果到干预措施对于白蛋白尿的作用进行了深入分析。下面让我们一起来看看Hiddo教授对于白蛋白尿的新观点。
目前，中国2型糖尿病（T2DM）患者中肾病患病率高达30%~50%，有34.2%合并蛋白尿。同时，糖尿病合并肾脏疾病的患者死亡率居高不下，甚至高于所有癌症的平均死亡率。肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）抑制剂的研发似乎使我们看到了糖尿病肾病治疗的曙光，然而直到今天，在众多糖尿病并发症中，糖尿病肾病仍是最难以控制的并发症。自2000年以来，众多慢性肾病的新药以失败告终，譬如被寄予厚望的肾素抑制剂在ALTITUDE研究中并没有看到阿利吉仑较安慰剂带来更多心肾获益。这些新药研究的失败或许是因为它们的终点均为肾脏事件，但如果提出一个假设，将白蛋白尿作为反映临床肾脏结局的一个有效替代终点呢？对此，Hiddo教授进行了深入探讨。
白蛋白尿不仅是损伤标志物，同样可作为类似血压的治疗目标
肾小球白蛋白的漏出反映了糖萼（覆盖于内皮细胞表面的一层多糖蛋白复合结构，是血管内皮屏障的重要组成部分）/内皮功能的障碍，因为其漏出与糖萼及血管通透性相关。对apoE敲除的糖尿病肾病小鼠研究发现，阿曲生坦可通过肾小球内皮糖萼屏障的修复减少白蛋白尿。而另一项小鼠研究也看到了CCL2受体拮抗/MCP-1抑制也可通过糖萼的改善来介导白蛋白尿的减少。另外，白蛋白尿的漏出会带来MCP-1、PANTES、内皮素、TGF-β等众多炎症因子的释放，使血管细胞纤维化，造成足细胞损伤、炎症、系膜扩张，导致肾脏功能障碍的发生和发展。因此，从机制上来说，推测白蛋白尿可导致肾脏/心血管疾病（CVD）的发病/死亡应当是合理可信的。
根据白蛋白尿的严重程度与肾脏事件、心血管事件风险对ADVANCE研究结果进行分析，不难发现，随着基线白蛋白肌酐比值的增高，肾脏/心血管事件风险也在上升。Hiddo教授团队进行的一项荟萃分析（待发表）纳入了PREVEND研究、AASK研究、ADVANCE研究、RENAAL研究等多项大型临床研究，受试者涵盖一般人群、高血压、T2DM、IgA肾病、局灶性节段性肾小球硬化症等患者。结果显示，无论何种人群，白蛋白尿（基线）水平与终末期肾病均呈线性相关。因此，不同程度的白蛋白尿提示不同程度的肾脏/CVD发病率/死亡率，且独立于其他肾脏风险标志物或原有肾脏疾病。
那么，白蛋白尿的改变是否能提示肾脏/CVD的发病率的改变呢？ROAD研究结果显示，与常规降压剂量相比，抗白蛋白尿剂量的氯沙坦可减少白蛋白尿且降低肾脏复合终点。PREVEND-IT研究结果显示，在“健康”微量白蛋白尿患者中，福辛普利降低白蛋白尿的同时，可减少CVD/死亡风险达44%。当不依赖于ACEI治疗时，是否同样可以看到白蛋白尿的改善与肾脏/心血管事件获益相关呢？多项临床研究观察到新型降糖药物SGLT2抑制剂可以降低蛋白尿，相关的CVOT研究如CANVAS研究也看到了卡格列净治疗后蛋白尿进展的延缓，也延缓了eGFR下降，同时看到了主要心血管不良事件的获益。而卡格列净肾脏预后Ⅲ期临床研究CREDENCE研究在中期分析中因达到预设肾脏复合事件的终点疗效而提前终止。因此，短期的白蛋白尿下降预测了长期的肾脏/心血管保护作用，无论采取什么干预措施。
基于以上从机制到因果的分析，白蛋白尿是一个类似血压的治疗目标。那么，目前有无新的、降低白蛋白尿的治疗策略呢？
羟苯磺酸钙，或是延缓糖尿病肾病的新型降白蛋白尿药物
羟苯磺酸钙（导升明®）是一种合成的血管活性药物，在包括中国在内的多个国家注册治疗糖尿病视网膜病变和糖尿病肾病，已在全球60多个国家上市，良好的安全性使其40年来累积治疗患者达6000万例。
从机制上来看，羟苯磺酸钙主要通过抑制氧化应激以及炎症反应，从而降低视网膜周细胞丢失，降低血管渗漏，同时还可减少肾脏足细胞脱落从而降低尿蛋白，另一方面能够减少血管内皮生长因子（VEGF）的表达，最终保护微血管、改善微循环。
目前，一系列研究证据表明，羟苯磺酸钙对降低糖尿病患者白蛋白尿的有益作用，同时安全性良好，不良反应少。
2013年，一项旨在明确羟苯磺酸钙对于糖尿病肾病是否具有治疗作用的中国临床研究显示，羟苯磺酸钙治疗糖尿病患者90天，微量白蛋白尿90%恢复正常。同时还有研究发现，羟苯磺酸钙可明显降低尿蛋白排泄水平。另一项中国随机对照研究纳入120例早期糖尿病肾病患者，结果显示，与单用培哚普利相比，羟苯磺酸钙联合培哚普利可显著降低早期糖尿病肾病患者微量白蛋白尿。2015年进行的一项中国随机对照研究显示，羟苯磺酸钙联合氯沙坦比单用氯沙坦可显著降低糖尿病肾病患者的白蛋白尿。
2017年，Haller教授进行的一项荟萃分析结果显示，羟苯磺酸钙单药或联合RAAS抑制剂均可显著降低白蛋白尿（图1）。
图1. 荟萃分析：羟苯磺酸钙对白蛋白尿的减少
因此，羟苯磺酸钙或是一种治疗糖尿病肾病的新型降白蛋白尿药物。未来更多随机对照临床研究将进一步验证其降低白蛋白尿的疗效。
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